雷特综合症; RTT

RTS
自闭症、痴呆症、共济失调和手部用途丧失

此条目中涉及的其他实体：
RETT 综合征，ZAPPELLA 变种，包括
包含 RETT 综合症（保留言语变体）
非典型 RETT 综合征，包括

Rett 综合征（RTT）是由染色体 Xq28 上编码甲基 CpG 结合蛋白 2（MECP2；300005）的基因突变引起的。

另请参见 Rett 综合征的先天性变异（613454），它是由染色体 14q13 上的 FOXG1 基因（164874）突变引起的。

▼ 说明

雷特综合征是一种神经发育障碍，几乎只发生在女性身上。其特点是在 6 至 18 个月大时发育停滞、获得的技能退化、言语丧失、刻板动作（典型的手部动作）、小头畸形、癫痫发作和智力低下。很少有人描述过具有体细胞嵌合体或额外 X 染色体的典型受影响男性（Moog 等，2003）。

▼ 临床特征

维也纳儿科医生雷特（Rett，1966，1977）在观察到两名在候诊室碰巧坐在一起的女孩表现出同样的异常行为后，首次描述了雷特综合症。

哈格伯格等人（1983）描述了 35 名患者，她们都是来自 3 个国家（法国、葡萄牙和瑞典）的女孩，患有均匀且引人注目的进行性脑病。正常发育到7至18个月后，出现发育停滞，随后大脑高级功能迅速恶化。 1.5 年内，这种恶化发展为严重痴呆、自闭症、无法有目的地使用双手、躯干共济失调以及“获得性”痴呆。小头畸形。此后，表面上的稳定时期持续了数十年。其他神经系统异常也在不知不觉中介入，主要是痉挛性截瘫、下肢血管舒缩障碍和癫痫。

布鲁克等人（1991）描述了一组患有雷特综合征的同卵双胞胎女性。作者指出，正常的早期发育通常被坚持作为诊断的基本标准；然而，双胞胎1从出生起就被认为是异常的，而双胞胎2直到她大约1岁时才被怀疑是发育迟缓。两对双胞胎在第二年都出现了一些退化，四岁时在临床上无法区分。

在所有测量中都发现，85% 至 94% 的患有雷特综合征的女孩的生长速度显着减慢，这可能提供了这种疾病的最早临床迹象。莫蒂尔等人（1994）研究了 9 名雷特综合症女孩的饮食摄入和能量产生，并将她们与 7 名健康对照组进行比较。雷特综合征女孩睡眠时的代谢率比对照组低 23%，而两组之间清醒时的代谢率没有差异。膳食摄入量和粪便脂肪减少量也相同。患有雷特综合征的女孩的能量平衡为每天 55 +/- 43 kcal/kg 去脂体重；在对照组中，平衡为每天 58 +/- 22 kcal/kg 去脂体重。莫蒂尔等人（1994）推测，能量平衡的微小差异足以解释雷特综合症女孩的生长障碍，并可能解释雷特综合症女孩花在不自主运动活动上的时间更长。

Hagberg（1995）回顾了瑞典 170 名受影响女性的一系列研究，年龄在 2 岁到 52 岁之间。在 75% 的病例中发现了公认的经典表型。非典型变异形式，主要是受影响程度较轻的智障女孩和青春期妇女，仍占少数，但构成了一个不断扩大的群体。

Leonard 等人发现，一些 Rett 综合征患者存在跖骨和掌骨异常（1995）对17例进行放射学研究。 11 例（65%）发现第四和/或第五跖骨短，14 例中有 8 例（57%）发现第四和/或第五掌骨短，14 例中有 12 例（86%）发现手骨密度降低。。伦纳德等人（1999）检查了 100 名患有 Rett 综合征的女孩的手部 X 光片，占澳大利亚已知 20 岁及以下患有 Rett 综合征女孩人数的 73%。建立了掌指骨模式轮廓，显示最短的骨头是第二掌骨。在所有年龄组以及典型和非典型病例中都可见拇指远端指骨短。在 15 岁以下的女孩中，与对照组相比，Rett 综合征患者的骨龄更早（左手 p = 0.03，右手 p = 0.004），但在年轻组中最晚。骨龄随实际年龄标准化。

宫本等人（1997）用经典的 RTT 描述了 2 个日本姐妹。最小的妹妹，6岁零6个月，从未单独站立或行走，表现出严重的痉挛、生长迟缓和小头畸形，从4岁开始出现睡眠-觉醒节律紊乱，从5岁开始癫痫发作。老人年龄 7 岁零 9 个月，独自行走，有轻度痉挛，无生长迟缓，睡眠-觉醒节律正常，无癫痫发作。这对姐妹的变异性与具有 RTT 的同卵双胞胎形成鲜明对比，后者通常表现出很少的临床差异。

西里亚尼等人（1998）报道了一个巴西家庭的 3 名受影响的姐妹，她们的头部生长迅速减慢，随后精神逐渐恶化。两名幸存的受影响女儿在 9 岁和 5.5 岁时接受检查，没有表现出有目的的手部动作，但有持续的手部定型和躯干摩擦。他们有明显的肌肉萎缩和无法行走，并且在清醒时表现出自发的过度换气。他们有严重的注意力缺陷，没有语言发育，智力和适应性行为处于 1 至 6 个月的水平。尽管小女儿仍然能够伸手去拿食物，但她的手无法进行其他有目的的使用。 Leonard 和 Bower（1998）回顾性研究了患有 Rett 综合征的澳大利亚女孩的新生儿特征和早期发育。后来被确定为 Rett 患者的新生女孩的平均体重和头围低于参考澳大利亚人群。学会走路的女孩出生时头比没有学会走路的女孩大。从未行走过的女孩出生时头最小。 46.5% 的女孩的父母报告称在前 6 个月内发育或行为异常。作者表示，这些结果提供了证据，表明患有雷特综合征的女孩在出生时可能不正常。他们进一步提出，使用前6个月的正常发育和正常的新生儿头围作为诊断标准可能会导致漏诊或延误诊断。

神经病理学发现

帕帕迪米特里乌等人（1988）报道了雷特综合征患者脑活检中白质疾病的光学显微镜证据。从超微结构上看，许多神经元和少突胶质细胞含有膜结合的电子致密内含物，具有独特的层状和颗粒状亚结构。阿姆斯特朗等人（1995）系统地研究了 16 名患有 Rett 综合征的女孩的大脑，这些女孩的年龄从 2 岁到 35 岁不等。他们没有发现任何证据表明雷特综合征患者的锥体神经元随着年龄的增长而逐渐退化。相反，他们发现选定皮质区域的树突树显着减少，主要是运动皮质、联合皮质和边缘皮质的投射神经元。他们认为这可能会导致营养因子异常。

神经放射学检查结果

霍斯卡等人（2009）对 40 名平均年龄为 6.1 岁的雷特综合征女孩进行了质子磁共振波谱分析（MRS）。与 12 名对照者相比，随着年龄的增长，Rett 综合征患者的 N-乙酰天冬氨酸（NAA）/肌酐（Cr）比值降低，肌醇/Cr 比值升高（p = 0.03），提示进行性轴突损伤和星形细胞增多。与没有癫痫发作的 RTT 患者相比，有癫痫发作的 RTT 患者的平均 NAA/Cr 比值低 12.6%（p = 0.017），并且 NAA/Cr 比值随着临床严重程度评分的增加而降低（p = 0.031）。 RTT 患者的平均谷氨酸和谷氨酰胺/Cr 比率比对照组高 36%（p = 0.043），这可能是由于突触水平的谷氨酸/谷氨酰胺循环增加所致。研究结果表明，Rett 综合征与轻度白质病理相关，并表明 MRS 可以提供 RTT 中大脑受累情况的无创测量。

心脏异常

克尔等人（1997）发现 Rett 综合征的年死亡率为 1.2%；这些死亡中很大一部分（26%）是突然且原因不明的。塞库尔等人（1994）报道了 Rett 综合征患者 QT 间期延长。

吉德里等人（1999）研究了 54 名女性（平均年龄，10 +/- 5.5 岁）处于 Rett 综合征不同临床阶段的心率变异性和校正 QT 间期，使用仰卧位连续 12 导联心电图监测 10 分钟。与对照组相比，Rett 综合征儿童的心率变异性总功率谱（从 0.03 到 0.4 Hz），主要是低频（LF）和高频（HF）分量显着较低。患者的交感迷走神经平衡（以 LF/HF 比率表示）显着较高，反映了交感神经活动的普遍程度。与对照组相比，患者组的 RR 间期显着更短，校正的 QT 间期更长。作者认为，在患有雷特综合征的儿童中，与肾上腺素能张力增加相关的生理心率变异性丧失是心脏不稳定和猝死的电生理学基础。埃拉韦等人（1999）确定了 34 名澳大利亚患者队列中 QT 延长的患病率。九名患者的校正 QT 值明显长于一组健康、年龄匹配的对照组。 QT 延长的存在与表型严重程度之间没有明显的相关性。作者得出的结论是，所有 Rett 综合征患者都应考虑 QT 延长。

扎佩拉变体

德博纳等人（2000）指出，保留言语变异（PSV） Rett 综合征与经典 Rett 综合征具有相同的病程和刻板的洗手活动，但不同之处在于患者通常会恢复一定程度的言语和手部使用，并且通常不会表现出生长失败。进行性脊柱侧凸、癫痫和其他轻微障碍通常出现在雷特综合征中，但在保留的语言变异中很少见。作者报告了经典型和 PSV Rett 综合征中 MECP2 基因的突变（参见 300005.0012），确定这两种形式是等位基因疾病。

扎佩拉等人（2001）报告了 18 名保留言语变异雷特综合征患者的临床和突变分析结果。十人（55%）有 MECP2 突变。所有人的语言和实践能力恢复缓慢，有明显的自闭症行为，头围正常。六人超重，经常肥胖，驼背，面部粗糙，心智年龄为2至3，能够说句子； 4 人体重正常，心理年龄不超过 1 至 2 ，能说单词和 2 词短语。该疾病的病程与经典雷特综合征一样分阶段进行。洗手在生命的最初几年就存在，但随后往往消失。

雷涅利等人（2009）对 29 名 Zappella 变异（也称为保留言语变异、Rett 综合征）患者进行了详细评估。所有 29 名患者的 MECP2 基因均存在突变，其中 28 名患者为错义突变（例如，参见 R133C；312750.0001）或晚期截短突变。语言、动手能力和躯体特征方面存在很大差异，可以进一步统计细分为低、中、高功能。一般来说，与经典 Rett 综合征患者相比，Zappella 变异 Rett 综合征患者小头畸形较少，退化发生较晚，有超重倾向，手部使用能力更好，言语习得也更好。大多数（76%）Zappella 变异患者具有自闭症特征。提出了诊断标准。雷涅利等人（2009）提出了术语“Zappella 变体”；而不是“保留的语音变体”；描述了较温和的雷特综合征，因为除了言语之外还涉及其他方面。

阿德博拉等人（2009）报道了一名 10 岁女孩在 12 个月大时出现运动技能减慢和肌张力减退的情况。她的手部动作有目的性，偶尔会出现扭手的刻板印象，病态肥胖，容易爆发攻击性，并且有轻微的自闭症特征。脑电图显示多灶性棘波放电，无明显癫痫发作。 6 岁时的全面智商为 70，8 岁时为 58。她的父亲智商为85，接受过特殊教育，在童年和青少年时期表现出行为失控和多动症。随着年龄的增长，他的行为困难有所改善。父亲和女儿的 MECP2 基因（300005.0036）均被发现存在突变，导致 MECP2 功能下降，但并非缺失。这些发现与导致该家族神经精神表型的低等位 MECP2 等位基因一致。

受影响的男性

Coleman（1990）报道了一名可能患有 Rett 综合征的男性病例，Philippart（1990）报道了 2 例此类病例。

施瓦茨曼等人（1999）描述了一名患有 Rett 综合征的男性患者和 Klinefelter 综合征的 47,XXY 核型。直到 8 个月大时，生殖器才显示正常发育。那时，他可以在没有支撑的情况下坐着，正常玩耍，能够抓握物体并将食物放入嘴里。他已经开始能理解地说出一些话了。 11 个月大时，人们注意到他失去了有目的的手部动作和语言技能。他的社交交往也开始出现退步。一岁时，他开始表现出刻板的手部动作、磨牙症和便秘。 28 个月大时，他出现严重的整体发育迟缓和轻度弥漫性肌张力减退。在最后一次观察时，即 37 个月大时，有目的的手部运动丧失、手动失用和轻微的全身肌张力减退持续存在。临床和实验室检查结果与克兰费尔特综合征的任何描述均不重叠。 DNA研究表明，额外的性染色体起源于父本，即不分离发生在父本第一次减数分裂中。

克莱顿·史密斯等人（2000）介绍了一名患有体细胞嵌合体的男性，其 MECP2 突变（300005.0010）导致进行性但非致命的神经发育障碍。该患者是足月妊娠的正常体型产物。他是一个性格温和的婴儿，从来不会爬行，但在 15 个月大时就会走路，并在第二年学会说一些单词。大约两岁的时候，他对周围的环境失去了兴趣，并且失去了言语能力。 3 岁时，他开始出现全身性癫痫发作，磁共振成像（MRI）显示脑干、额叶和颞叶萎缩。脑电图（EEG）显示睡眠期间慢波活动过多，而清醒时节律活动相对缺乏。 6岁时，他出现胸椎侧凸，下肢肌肉组织较差，走路时步态共济失调。他的肌张力异常，伴有四肢僵硬和躯干肌张力减退。他的脚又小又蓝，而且浮肿。他的手的使用非常有限，但并没有明显的绞手动作。

麦瓦尔德等人（2002）报道了一名 46,XX 男性患有由 MECP2 基因突变引起的 Rett 综合征（300005.0026）。由于高龄产妇进行羊膜穿刺术，在超声检查男性胎儿中检测到女性核型。表型和核型均在出生后得到证实，超声检查证明苗勒管结构不存在。运动发育迟缓；他14个月大时才能够坐。 24个月大时，他仍然无法行走，也无法说话。 2岁时，他出现躯干肌张力减退、小头畸形、痉挛、左眼会聚性斜视。大约 6 个月大时，有目的的手部技能会丧失，大约 7 个月大时，头部生长会减慢。该男孩的临床表现与女性雷特病例相似，这可以通过核型来解释。此外，正常等位基因的优先表达可能导致了相当温和的表型。作者指出，在具有 MECP2 突变和 Klinefelter 核型（46,XXY）的男性患者中也描述了类似的特征。

托普库等人（2002）报道了一个具有典型 Rett 综合征特征的男孩，他是 MECP2 基因突变的体细胞嵌合体（300005.0005）。在最初的 6 个月里，他的精神运动发育正常。获得的有目的的手部技能在 11 个月左右开始丧失，刻板的手部动作在 15 个月时变得明显。他从来不会爬行或行走，也从来不会说话。 12 岁时进行检查时，他患有小头症，伴有刻板的手部动作、颤抖和失用症。他患有胸椎侧弯、下肢肌肉组织较差、手脚小而冰冷、尿道下裂和隐睾。脑电图显示，额叶区域的尾流记录中存在大量的慢波活动和阵发性尖锐 θ 波活动。

非典型雷特综合征

分子分析使 MECP2 突变的表型扩大到 RTT 之外，包括患有轻度智力障碍、自闭症和类似 Angelman 综合征（105830）的女孩，以及患有严重脑病的男性。海尔施泰特等人（2002）报道了一名具有非典型 RTT 表型的女孩，她的 MECP2 基因存在杂合突变（300005.0016）。她在婴儿期出现肌张力低下和发育迟缓，没有明确的正常发育期。作为肌张力低下评估的一部分，肌肉活检和呼吸链酶分析显示呼吸链酶活性略有下降，与之前的 RTT 报告一致。母亲不携带 MECP2 突变。

沃森等人（2001）在 47 名临床诊断为 Angelman 样表型且 15q11-q13 染色体无细胞遗传学或分子异常的患者中，有 5 名发现了 MECP2 突变。其中 4 名患者为女性，1 名男性。到诊断时，其中 3 名患者出现退化迹象，并具有提示雷特综合征的特征；其余2例的临床表型仍被认为是Angelman样的。

伊梅萨乌德内等人（2001）在 78 名可能患有 Angelman 综合征但 UBE3A 基因座甲基化模式正常的患者中，发现了 6 名 MECP2 突变（601623）。其中，4 例为女性，其表型符合 Rett 综合征，1 例为女性，患有新生儿起病的进行性脑病，1 例为男性，患有新生儿起病的非进行性脑病。这个男孩有 gly428 到 Ser 的突变（300005.0023）。

▼ 诊断

Hagberg 和 Skjeldal（1994）提出了一种 Rett 综合征诊断的纳入和排除标准模型，该模型放宽了最初于 1984 年 9 月在维也纳制定的国际标准。新模型允许诊断 forme frustes、晚期退化病例和先天性变异。哈格伯格等人（2002）提供了更新的诊断标准。

尼尔等人（2010）修订了 Rett 综合征的诊断标准，并强调它仍然是一种临床诊断，因为并非所有 Rett 患者都具有 MECP2 突变，也并非所有具有 MECP2 突变的患者都患有 Rett 综合征。经典雷特综合征最重要的特征是一段时期的明显发育退化，随后是有限的恢复或稳定。其他主要标准包括丧失有目的的手部技能、丧失口语、步态异常和刻板的手部动作。尽管头部生长减慢是一个支持性特征，但它不再是诊断所必需的。排除标准包括神经功能障碍和生命前 6 个月内精神运动发育异常的其他主要原因。还提出了雷特综合征变异型或非典型型的标准。

珀西等人（2010）验证了 Neul 等人提供的修订后的诊断标准（2010）对参加 Rett 综合征自然史研究的 819 名患者进行了分析。在 819 名患者中，765 名女性符合 2002 年经典型（85.4%）或变异型（14.6%） Rett 综合征的标准（Hagberg 等，2002）。所有被归类为经典 Rett 综合征的患者均满足修订后的主要标准，所有变异 Rett 综合征患者均满足 2002 年分类中 6 项主要标准中的 3 项、修订版系统中的 2 或 4 项主要标准以及 2002 年分类中 11 项支持性标准中的 5 项。

有关由 CDKL5 基因突变引起的雷特综合征样表型的讨论，请参阅发育性和癫痫性脑病 2（DEE2; 300672）（300203）。

产前诊断

正如阿米尔等人所指出的（1999），MECP2 作为导致 Rett 综合征的基因的发现使得早期诊断和产前检测成为可能。此外，表观遗传调控在 RTT 发病机制中发挥作用的发现为治疗提供了可能的机会。阿米尔等人（1999）表明 MECP2 功能的部分丧失可能会减少某些基因的转录抑制。生命前 6 至 18 个月内相对正常的发育可能允许进行症状前治疗干预，特别是如果新生儿筛查计划可以识别受影响的女性。

▼ 遗传

沙恩等人（1997）指出，Rett 综合征的家族性复发仅占报告病例总数的约 1%；绝大多数病例是散发的。然而，家族病例才是了解这种疾病遗传基础的关键。

哈格伯格等人（1983）认为，女性的专属参与最好的解释是 X 连锁显性遗传，在半合子男性中具有致死性。

塔里弗迪安等人（1987）和 Tariverdian（1990）报告了 5 岁同卵土耳其女性双胞胎患有 Rett 综合征，这表明 RTT 是由遗传引起的。 Partington（1988）描述了受影响的同卵双胞胎姐妹。布勒等人（1990）指出存在大约 10 例 Rett 综合征家族病例，并且父母近亲结婚率高达 2.4%。他们提出了一种涉及常染色体修饰基因的模型，该基因作为与导致雷特综合征的 X 染色体突变相关的抑制基因。佐格比等人（1990）回顾了包括 6 对一致受影响的同卵双胞胎在内的家族实例； 4个家庭，有2个受影响的姐妹；以及 2 个家庭，其中有 2 个受影响的同父异母姐妹。受影响的同父异母姐妹有同一个母亲。安夫雷特等人（1990）描述了一个家庭两代人中的雷特综合征。指示病例是一名患有典型雷特综合征的 12 岁女孩；她的姨妈今年 44 ，患有轻度雷特综合症。 X连锁DNA标记的研究没有发现缺失。

马蒂尼奥等人（1990）与其他人一致，发现受影响儿童的母亲的父母年龄或自然流产率没有增加，并且发现同胞中的性别比例正常。他们没有发现染色体重排，也没有发现 Xp22 脆弱位点与 Rett 综合征之间的相关性。 Benedetti 等人在 2 例孤立的 RTT 病例中（1992）排除了母亲单亲异二体和同二体。韦伯等人（1993）同样通过使用探针M27-β研究DXS255基因座排除了单侧亲本二体性；所有信息丰富的先证者都从父母那里继承了一个等位基因。

阿克森等人（1992）提供了 77 名患有 Rett 综合征的瑞典女性的家谱数据，表明该疾病的遗传存在遗传因素。在大多数情况下，血统可以追溯到 1720-1750 年。两对患有雷特综合征的女性有共同的祖先。在77个案例中，有39个可以追溯到9个小而孤立的农村地区，其中17对甚至来自同一个农场或小群住宅。父亲的后代和母亲的后代同样常见，而且近亲结婚的比例也有所提高。在他们所说的“第一项研究的先验测试”中，阿克森等人（1995）对另外 20 名连续追踪的雷特综合征女性进行了检查。其中，19 个中的 10 个（53%）源自之前定义的“Rett 区域”， 19 个中的 11 个（58%）可以追溯到同一个宅基地。在 2 个集群中，每个集群由 3 名雷特综合征女性组成，所有 6 名受试者都是几代人前的同一对 2 对夫妇的后代。双方祖父母之间近亲结婚的比例为 11%（37 人中有 4 人），而瑞典总人口中这一比例为 1%。作者认为这些发现证实了第一项研究，并假设从前突变开始的遗传可能会导致几代人的完全突变，最有可能的是如果父母有纯合形式的前突变。 Akesson 等人对 32 名瑞典非典型 Rett 综合征患者进行了家谱研究（1996）得出的结论是，大多数非典型病例是经典雷特综合征的变体。 11 人（34%）被追踪到曾发现典型患者的地区的少数教区。 4例中，典型和非典型Rett综合征患者存在于同一家系中。作者提出了一种 2 基因模型，包括一个常染色体和一个 X 连锁基因，来解释这种疾病的遗传学。在一项在瑞典随机选择的 3 个簇和 2 个谱系中寻找 MECP2 基因突变的后续研究中，Xiang 等人（2002）无法证明来自同一聚集区的雷特综合征患者具有共同的遗传缺陷。 MECP2 基因中所有已识别的突变都是从头突变，而不是三核苷酸扩展等前突变。 Rett 簇中出现的综合征病例的复发似乎是孤立突变事件的结果。

Thomas（1996）认为，RTT 只发生在女性身上，而没有证据表明男性致命，这可以通过仅发生在男性生殖细胞中的从头 X 连锁突变来解释，从而导致女儿受到影响。因此，他认为正是男性：女性的高从头种系突变率解释了雷特综合征中男性不受影响的原因。

维拉德等人（2001）仅在 5 个 RTT 家族中的 1 个中发现了 MECP2 基因突变，这表明其他 4 个家族病例的表型存在替代分子基础。 X 染色体失活研究表明，所有母亲和 8 名受影响女孩中的 6 名都具有完全偏态的 X 失活模式，而 43 名散发性 RTT 女性中只有 9% 具有偏态的 X 失活模式，而且她们所有的母亲都有随机 X 染色体失活模式。失活。在家族病例中，活跃的是父系 X 染色体。基因型分析表明，偏斜的 X 失活表型是由于 DXS1068 和 DXS1024 标记之间区域的位点造成的，尽管该分析的 lod 评分并不显着。结果表明，完全扭曲的 X 失活和 RTT 这两个性状并不相关。维拉德等人（2001）提出家族性 Rett 综合征遗传是由于 2 个遗传特征造成的：X 连锁基因座异常逃避 X 失活，以及携带者女性中存在倾斜的 X 失活。

罗森伯格等人（2001）报道了一位患有 Rett 综合征的女性患者，其核型为 46,X,r（X）。 X 衍生标记的大小约为正常 X 染色体的十分之一，FISH 分析显示 Xq 上的断点靠近 MECP2 基因。 X 失活研究表明，在所有检查的细胞中，正常 X 染色体是活跃的，而环状 X 染色体是不活跃的。甲基化研究表明环X 是父系起源的。对整个编码区进行测序后，未发现MECP2基因发生突变。作者提出了一个为 RTT 调用第二个 X 连锁基因的模型。根据该模型，第二个假定的 RTT 基因可以解释 MECP2 突变阴性的少数散发病例和大多数家族病例。要表现为 RTT，疾病等位基因必须在大多数细胞中表达，即与 X 染色体重排情况下的 X 失活倾斜相关。

吉尔等人（2003）研究了 11 个家庭，每个家庭中有 2 名女性被认为患有 Rett 综合征。在 1 个家庭中，2 位受影响的姐妹及其健康母亲发现了相同的 MECP2 突变。在 5 个家庭中，在 1 名受影响的女性中发现了 MECP2 突变，但在另一名可能受影响的女性中未发现 MECP2 突变。 5个家系未发现MECP2突变。吉尔等人（2003）得出的结论是，Rett 综合征很少有家族性，如果携带 MECP2 突变的 Rett 综合征女孩的姐妹有发育困难，那么姐妹中的疾病更有可能有单独的原因。

埃文斯等人（2006）报道了一个家庭，其中两个同父异母的姐妹被发现患有由 MECP2 基因相同突变引起的 Rett 综合征。遗传分析检测到父亲精子中大约 5% 的突变，但在他的口腔或淋巴细胞 DNA 中没有检测到突变，这表明父亲的种系嵌合现象。

韦南西奥等人（2007）报道了一个罕见的家族性雷特综合征病例，该病例是由于母体生殖细胞嵌合所致。在一名患有典型雷特综合征的女孩和她患有严重先天性脑病的兄弟身上发现了 MECP2 基因突变。从父母双方血液中提取的 DNA 中不存在这种突变。

X 失活研究

Zoghbi 等人的未受影响的母亲有 2 个受影响的同父异母姐妹（1990）发现白细胞 DNA 中 X 染色体非随机失活。他们还发现，与健康对照者（8%）相比，散发性 RTT 患者（36%）的非随机 X 失活发生率有所增加。科曼-博尔托洛托等人（1992）在 9 名患有 Rett 综合征的女孩或接受研究的 6 名母亲中发现 X 染色体没有异常。 X 失活研究表明，Xp11.3 或 4-Xp21 区域的 X 失活过程的时间可能发生改变。 RTT 患者。

加缪等人（1996）研究了 30 名患有 Rett 综合征的女孩、30 名对照女孩、8 名姐妹及其母亲的 X 染色体失活情况。与 30 名对照者中的 4 名相比，30 名 RTT 患者中的 16 名淋巴细胞中部分父系 X 失活的频率显着增加（超过 65%）（P = 0.001）。这些结果并不支持单基因 X 连锁突变的假设，但作者提出，X 失活在这种疾病中可能发挥着复杂的次要作用。

在一个阿姨和侄女复发雷特综合征的家庭中，Schanen 等人（1997）以及 Schanen 和 Francke（1998）发现该家族中强制携带者的 X 染色体失活模式存在偏差，支持了 RTT 是 X 连锁疾病的假设。然而，对受影响同父异母姐妹的母亲的 X 失活模式的评估显示随机 X 失活，表明种系嵌合是该家庭中重复遗传的原因。家里有一名受影响的男性，他是受影响侄女的同父异母兄弟，也表明母亲存在种系嵌合现象。

Brown（1997）指出，携带 Rett 突变的雄性可能会存活下来。在诊断为 RTT 女性的同胞中鉴定此类病例需要携带者母亲，该母亲要么是种系嵌合体，要么具有有利的 X 失活模式。

▼ 测绘

基于一名患有 Rett 综合征和易位 t（X;22）（p11.22;p11）的女孩，Journel 等人（1990）提出这种疾病的基因可能位于 X 染色体的短臂上。同样的易位也存在于她未受影响的母亲和她的妹妹身上，她的妹妹患有与雷特综合征相容的神经系统疾病。 Zoghbi 等人在对 28 名 Rett 综合征患者进行系统高分辨率染色体分析的过程中（1990）发现一名患有从头平衡易位 t（X;3）（p22.1;q13.31）的患者。佐格比等人。然而，Rett 等人（1990）指出，Rett 综合征基因座可能对应到 X 染色体上与断点不同的位置，正如色素失禁中发生的情况（308300）。阿奇迪亚科诺等人（1991）研究了 2 个患有 Rett 综合征的同父异母姐妹的未受影响的母亲，以寻找生发嵌合体的证据。对这 2 名受影响的女性及其未受影响的母亲和同父异母兄弟中的 34 个 X 连锁 RFLP 进行分析，并重建体细胞杂交体中 15 个信息丰富的 RFLP 的相位，保留每个女性的单个 X 染色体，使得排除X 染色体的某些区域是导致疾病的突变位点。在具有 X 常染色体易位的 RTT 患者中发现的 2 个具有 X 染色体断点的区域 Xp22.11（Zoghbi et al., 1990）和 Xp11.22（Journel et al., 1990）未被排除为 RTT 的定位基因。埃里森等人在两个有母系亲属关系的家庭中，受影响的同父异母姐妹（1992）使用来自 X 染色体的 63 个 DNA 标记进行基因型分析。在 2 个家族中的至少 1 个家族中，36 个标记提供了信息，25 个标记在两个家族中都提供了信息。根据同父异母姐妹中母体等位基因不一致的情况，他们排除了 20 个作为 Rett 综合征基因候选的位点。使用 lod 分数小于 -2 的排除标准，他们排除了从 Xp21.2 到 Xq21-q23 的区域。柯蒂斯等人（1993）对 4 个家庭进行了连锁研究，每个家庭有 2 个人患有 Rett 综合征。在其中 2 个家族中，可以假设 RTT 缺陷的 X 连锁显性遗传来自生殖嵌合母亲。他们使用显示不一致遗传的母体 X 染色体标记排除了大部分 Xp，包括 3 个候选基因：OTC（311250）、突触蛋白 I（SYN1；313440）和突触素（313475）。尽管大部分长臂是共同遗传的，但可以排除着丝粒区域。柯蒂斯等人（1993）还提供了两个有受影响的阿姨-侄女对的家庭的信息。为了确定受影响的姨妈和侄女 X 染色体的哪些区域是一致遗传和不一致遗传的，Schanen 等人（1997）对姑姑-侄女家庭中的个体和之前报道的两对同父异母姐妹进行了基因分型。组合的排除作图数据允许从 Xp22.2 中的 DXS1053 和 Xq22.3 中的 DXS1222 之间的间隔中排除 RTT 基因座。在一个有 3 名受影响个体（包括一名男性）的家庭中，Schanen 和 Francke（1998）比较了单倍型，将 RTT 候选区域缩小到 Xp 和远端长臂上的一个小间隔。作者指出，在一个患有复发性经典 Rett 综合征的家庭中发现一名严重受影响的男性，加强了 RTT 是由 X 连锁基因引起的假设。

翔等人（1998）对 9 个家庭进行了单倍型分析，其中至少有 2 名密切相关的女性患有经典雷特综合征。他们得出的结论是，Rett 综合征基因座可能位于 Xq28 内，靠近标记 DXS15。翔等人（1998）提出GABRE（300093）和GABRA3（305660）基因是Rett 综合征的候选基因。韦伯等人（1998）提出了一项对 6 个家庭进行的研究，其中有超过 1 名女性患有 Rett 综合征。它们显示出与 Xq28 中基因座的弱连锁，在 DXYS154 的 theta = 0.0 处，最大 lod 得分为 1.935。韦伯等人（1998）还注意到该区域存在候选基因 GABRA3 和 L1CAM（308840），但警告说它们的 lod 分数并未完全达到显着性。西里亚尼等人（1998）提出的信息被他们解释为证实了雷特综合征的 X 连锁显性遗传。他们描述了当时确定的受 Rett 综合征影响的女性同胞数量最多（3 名）的家庭，并使用来自该家庭以及之前描述的家庭的数据来证明遗传模式并将该基因定位到Xq28。 DNA标记的一致性分析显示，3名受影响的女孩仅共享Xq28，而未受影响的姐妹则不共享同一区域。该数据补充了Xiang等人描述的排除映射数据（1998）谁不能排除X染色体长臂的远端区域。在一个巴西家庭中，Sirianni 等人（1998）发现母体 95% 的细胞中 X 失活与未受影响的 X 活性存在极大偏差。因此，在母亲体内发现高度偏斜的 X 失活，并优先使用未受影响的 X 染色体，强烈表明她是雷特综合征的非渗透性携带者。未受影响的女儿和受影响的女儿未表现出倾斜的 X 失活。

▼ 分子遗传学

连锁基因的排除

费里尼等人（1990）排除了突触蛋白 I 基因是 RTT 的原因。纳拉亚南等人（1998）排除了 M6b 基因（300051），Wan 和 Francke（1998）排除了谷氨酸脱氢酶-2（GLUD2; 300144）和 Rab GDP 解离抑制剂 GDI1（300104），选择它们是因为它们位于非排除区域Xq。海达里等人。 Cummings 等人（1998）排除了胃泌素释放肽受体基因（GRPR; 305670）（1998）排除了甘氨酸受体 α-2 亚基基因（GLRA2; 305990），Van den Veyver 等人（1998）排除了全细胞色素 c 型合成酶基因（HCCS; 300056），所有这些基因都是 Rett 综合征的候选基因，因为它们对应到 Xp 上的一个区域。

MECP2 基因突变

在 21 名散发性 RTT 患者中，有 5 名是 Amir 等人（1999）鉴定了 MECP2 基因中的 3 个从头错义突变（300005.0001、300005.0002、300005.0007）。在 8 例家族性 Rett 综合征病例中，Amir 等人（1999）在一个有 2 个受影响的同父异母姐妹的家庭中发现了一个额外的错义突变（300005.0008）。在他们的专性携带者母亲中没有检测到该突变，这表明该母亲是该突变的种系嵌合体。作者认为，异常的表观遗传调控可能是雷特综合征发病机制的潜在机制。万等人（1999）在 RTT 患者的 MECP2 基因中发现了 5 个额外的突变（参见，例如 300005.0003）。他们发现这些突变是从头发生的，并且具有有利的X失活模式的女性杂合子可能很少或根本没有参与。

维拉德等人（2000）报道了一个家庭，其中一个女儿患有典型的雷特综合征，她的两个兄弟在婴儿期死于严重的脑病。受影响的女孩和一名接受测试的兄弟显示 MECP2 基因（300005.0007）发生突变。未受影响的携带者母亲具有完全偏向的 X 染色体失活模式，有利于正常等位基因的表达。其中一名受影响的男孩出生后不久就表现出严重的智力低下和肌张力低下，并在 11 个月大时死亡。

扎佩拉等人（2001）报道了 18 名保留言语变异型雷特综合征患者的临床和突变分析结果。十人（55%）有 MECP2 突变。所有人的语言和实践能力恢复缓慢，有明显的自闭症行为，头围正常。六人超重，经常肥胖，驼背，面部粗糙，心智年龄为2至3，能够说句子； 4 人体重正常，心理年龄不超过 1 至 2 ，能说单词和 2 词短语。该疾病的病程与经典雷特综合征一样分阶段进行。洗手在生命的最初几年就存在，但随后往往消失。

克莱顿·史密斯等人（2000）介绍了一名患有体细胞嵌合体的男性 MECP2 突变（300005.0010），导致进行性但非致命的神经发育障碍。在一名受影响的男孩中，Topcu 等人（2002）鉴定出 R270X 突变（300005.0005）以及野生型等位基因。作者推测体细胞嵌合可能是早期合子后突变或嵌合的结果。

布尔登等人（2001）报道了 2 名女孩因 MECP2 基因缺失而出现体细胞嵌合现象，其中 1 名具有典型的 Rett 表型，1 名具有非典型 Rett 表型，但没有回归期。这些女孩的缺失不是通过序列分析而是通过 CSGE 或 DGGE 检测到的。布尔登等人（2001）表明这对 Rett 病例和可能的 Rett 综合征病例中使用的诊断方法有影响。

姆纳扎卡尼安等人（2004）鉴定了一种迄今为止未知的 MECP2 异构体，他们称之为 MECP2B，它利用外显子 1、外显子 3 和 4，跳过外显子 2。他们筛查了 19 名患有典型 Rett 综合征的女孩，其中外显子 2、3、或 4. 在 1 名受影响个体中，他们发现外显子 1（300005.0028）中有 11 个碱基对缺失。拉文等人（2005）在一名典型 Rett 综合征患者中发现了 MECP2 基因（300005.0029）外显子 1 的突变。拉文等人。 Bartholdi 等（2005）强调了 MECP2 外显子 1 突变筛查的重要性（2006）报道了 2 名不相关的女孩患有 Rett 综合征，该综合征是由影响 MECP2 基因外显子 1 的 2 种不同突变引起的（参见例如 300005.0031）。

Hardwick 等人使用多重连接依赖性探针扩增（MLPA）（2007）在 149 名明显突变阴性的 Rett 综合征患者中，有 12 名（8.1%）发现了 MECP2 基因的多外显子缺失。所有删除均涉及外显子 3、外显子 4 或两者。表型严重程度和缺失大小之间没有相关性。

桑德斯等人（2009）鉴定出 4 名典型 Rett 综合征患者与 MECP2 基因外显子 1 突变相关，影响 MeCP2_e1 亚型。预计其中三个突变会导致同工型翻译缺失。其中三个突变被证明是从头突变的；第四个可能是新生的，但未受影响的父亲无法进行 DNA 分析。其中两名患者之前的 MECP2 突变检测呈阴性，当时仅包括该基因（MeCP2_e2 同种型）2 至 4 号外显子的测序。研究结果表明，影响 MECP2 外显子 1 的突变在 RTT 的病因学中很重要。

NTNG1 基因的破坏

博格等人（2005）报道了一名具有 Rett 综合征特征的女孩，她的 MECP2 或 CDKL5 没有突变，但携带从头平衡易位 t（1;7）（p13.3;q31.3）。没有已知基因被 7 号染色体断点破坏，但 1 号染色体断点位于 NTNG1 基因（608818）的内含子 6 内，并影响选择性剪接转录本。博格等人（2005）提出NTNG1是RTT的候选疾病基因。阿切尔等人（2006）未能在 115 名 Rett 综合征患者中鉴定出 NTNG1 基因编码外显子中的任何致病性突变。

关联待确认

有关 Rett 综合征与 JMJD1C 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 604503.0001。

▼ 基因型/表型相关性

扎佩拉等人（2001）指出，在 PSV 患者中发现的所有 MECP2 突变要么是错义突变，要么是晚期截短突变。特别是，4个早期截短热点突变R168X（300005.0020）、R255X（300005.0021）、R270X（300005.0005）和R294X（300005.0011）在PSV患者中尚未发现。这些结果表明，早期截短突变导致不良预后（经典 Rett），而晚期截短错义突变导致经典 Rett 或 PSV。

斯梅茨等人（2003）报道了 30 名患有经典或非典型 Rett 综合征的青少年和成年女性，其中 24 人有 MECP2 突变。在所有经典病例和 64% 的变异病例中都发现了突变。未发现偏差与较温和表型之间存在相关性。早期截短突变与更严重的疾病病程相关。 C 端片段的缺失热点主要表现为快速进行性神经源性脊柱侧弯。 R133C 突变（300005.0001）与主要的自闭症表现相关，而 R306C 突变（300005.0016）与较慢的疾病进展相关。

斯梅茨等人（2005）描述了 10 名 MECP2 基因 C 末端缺失的女性的长期病史。尽管他们的疾病看起来“经典”，但在年龄较大时，一开始他们的症状类似于 Hagberg 和 Skjeldal（1994）描述的 forme fruste。所有的人在青春期和成年期都有一个更缓慢的进展过程，认知功能保存得更好。他们的主要临床问题是尽管采取了预防措施，但粗大运动能力逐渐下降，并且由于童年时期存在明显的肌张力障碍而导致脊柱迅速变形。

哈默等人（2003）报道了一名 5 岁女孩，核型为 47,XXX，她患有相对轻微的非典型 Rett 综合征，最初被诊断为婴儿自闭症并伴有消退。突变分析发现了 MECP2 的新突变（L100V；300005.0027）。多余的 X 染色体是母系衍生的。 X 失活模式表明父本等位基因优先失活。哈默等人（2003）建议该患者说明了等位基因剂量对表型表现的重要性。

编织等（2003）报道了一项针对诊断为 Rett 综合征的患者的大型 MECP2 筛查项目。复合表型严重程度评分与突变类型、受影响的结构域或 X 失活无关。其他相关性，包括头围、身高、言语存在和手部刻板发育时的年龄，表明截短突变和影响甲基 CpG 结合域（MBD）的突变往往会导致更严重的表型。在 72 名接受测试的患者中，有 31 名（43%）发现了偏斜 X 失活，主要是那些存在截短突变和影响 MBD 的突变的患者。编织等（2003）得出结论，X 失活可能调节 RTT 中的表型。

在基因型/表型相关性的研究中，Schanen 等人（2004）分析了 85 名 MECP2 基因突变的雷特综合征患者。 65 人（76%）携带 8 种常见突变中的 1 种。与无义突变患者相比，错义突变患者的总严重程度评分较低，语言表现较好。 MBD 和 TRD 突变的严重程度评分没有差异。然而，TRD 中存在错义突变的患者总体得分最高，并且头部生长和语言技能保存得更好。对特定突变组的分析表明，R306C 突变（300005.0016）患者存在显着差异，包括更好的总体评分、较晚的回归以及更好的语言和较少的运动障碍。事实上，这些患者作为一个群体解释了错义组和无义组之间总分的差异

在 524 名患有 Rett 综合征且已确定 MECP2 突变的女性中，Jian 等人（2005）前瞻性分析了死亡率数据，发现 8 种最常见突变的生存率存在显着差异。与所有其他突变相比，R270X（300005.0005）突变病例的生存率降低（p = 0.01）。简等人（2005）得出的结论是，这可能解释了两份已发表的 MECP2 突变谱报告中 R270X 在患有 Rett 综合征的老年受试者中明显不足的原因（Smeets 等，2003 年和 Schanen 等，2004 年）。

巴托尔迪等人（2006）报道了 2 名不相关的女孩患有 Rett 综合征，该综合征是由影响 MECP2 基因外显子 1 的 2 种不同突变引起的（参见例如 300005.0031）。这两个女孩的表型比另外 2 个不相关的、由不影响外显子 1 的 MECP2 突变引起的 Rett 综合征女孩的表型更严重。作者推测，涉及外显子 1 的 MECP2 突变会导致更严重的表型，因为 MECP2B 在大脑比MECP2A。

Archer 等人在 110 名 Rett 综合征患者中未发现 MECP2 突变（2006）使用剂量分析检测到 37.8%（37 名中的 14 名）经典 Rett 综合征患者和 7.5%（53 名中的 4 名）非典型 Rett 综合征患者存在大的缺失。大多数大缺失在外显子 4 的易缺失区域包含一个断点。五名 MECP2 大缺失患者有额外的先天性异常，明显多于具有其他 MECP2 突变的 RTT 患者。

罗伯逊等人（2006）将澳大利亚雷特综合症数据库中的病例行为概况与英国使用雷特综合症行为问卷进行的研究进行了比较（Mount 等人，2002 年）。将先证者的行为模式与 MECP2 基因发现进行比较。 R133C 和 R306C 患者更常报告恐惧/焦虑。 R294X 更有可能与情绪困难和身体摇晃有关，但不太可能有手部行为和表现出重复的面部动作。手部行为在 R270X 或 R255X 患者中更常见。

赫普克等人（2006）报道了 3 名无关的女孩由于 MECP2 基因突变和 X 失活偏斜（X 失活比率分别为 84:16、95:5 和 76:24）而患有非常轻微的 Rett 综合征。 3例患者手部功能均正常，沟通良好，仅在压力下表现出过度换气；只有 2 名患者有轻微的发育退化史。没有患者符合经典雷特综合征的既定诊断标准。研究结果表明，X 失活模式可以影响 Rett 综合征的表型严重程度。

▼ 发病机制

Hendrich 和 Bickmore（2001）回顾了具有染色质结构或修饰常见缺陷的人类疾病，包括 ATR-X 疾病谱（301040）、ICF 综合征（242860）、Rett 综合征、Rubinstein-Taybi 综合征（180849）和科芬-洛瑞综合征（303600）。

在啮齿类动物的脑组织中，Deng 等人（2007）将 FXYD1（602359）启动子鉴定为 MECP2 的内源靶标，可引起 FXYD1 的转录调节。转基因 Mecp2 缺失小鼠的额叶皮质中 Fxyd1 mRNA 和蛋白质水平增加，与 Rett 综合征患者中观察到的情况类似。 Mecp2 缺失小鼠中 Fxyd1 表达增加与额叶皮层 Na,K-ATP 酶活性降低相关。在培养的小鼠神经元中，与对照组相比，Fxyd1 的过度表达与神经元树突树和脊柱形成减少有关，这一发现在 Rett 综合征中观察到。总体而言，结果表明 MECP2 失活导致的 FXYD1 去抑制可能与 Rett 综合征的神经发病机制有关。

马尔切托等人（2010）从 Rett 综合征患者分离的成纤维细胞衍生的诱导多能干细胞中产生了具有 RTT 相关 MECP2 突变的神经元。这些细胞能够经历 X 失活并产生功能性神经元。对培养中的这些神经元的研究表明，与对照组相比，突触较少，棘密度降低，体细胞尺寸较小。此外，与对照组相比，这些细胞显示出钙信号传导和电生理缺陷的改变，特别是影响谷氨酸信号传导。研究结果表明，人类 RTT 神经元存在早期发育缺陷。用 IGF1（147440）和庆大霉素对这些细胞进行药物治疗，导致无义突变的通读，显示出一些有希望的结果。

穆特里等人（2010）表明，在 Mecp2 缺失的情况下，啮齿类动物的 L1 神经元转录和逆转录转座会增加。他们利用源自人类诱导多能干细胞和人体组织的神经元祖细胞发现，携带 MeCP2 突变的 Rett 综合征患者对 L1 逆转录转座的易感性增加。穆特里等人（2010）得出结论，L1 逆转录转座可以通过组织特异性方式进行控制，并且疾病相关的基因突变可以影响神经元 L1 逆转录转座的频率。

▼ 群体遗传学

Hagberg（1985）估计，在瑞典西南部，Rett 综合征的发病率约为 15,000 分之一。 Burd 等人针对北达科他州 0 至 18 岁的女孩进行了调查（1991）发现 Rett 综合征的发生率为 1:19,786。

宫本等人（1997）引用的数据表明，在东京都市区，雷特综合症的发病率为每 20,000 名女孩中就有 1 人患有雷特综合症。

▼ 历史

津普里奇等人（2006）提供了安德烈亚斯·雷特（Andreas Rett，1924-1997）工作的历史视角，安德烈亚斯·雷特是战后奥地利的一位儿科神经学家和社会改革家，他首先描述了雷特综合症。

由于该疾病的进行性特征以及偶尔报告的血液和脑脊液乳酸升高，有人认为雷特综合征可能是一种线粒体疾病。 Lappalainen 和 Riikonen（1994）评估了 8 名患有 Rett 综合征的女孩的酸碱平衡脑脊液和血乳酸。只有 3 名严重过度换气的患者脑脊液乳酸值升高。作者认为，脑脊液乳酸升高是碱中毒时剧烈换气的继发因素，而不是任何线粒体病的征兆。

▼ 动物模型

沙巴齐安等人（2002）培育出表达截短 Mecp2 蛋白的小鼠，与 RTT 患者中发现的蛋白相似。突变小鼠在大约 6 周内表现出正常的运动功能，但随后出现了进行性神经系统疾病，包括 RTT 的许多特征：震颤、运动障碍、活动减退、焦虑相关行为增加、癫痫发作、驼背和刻板的前肢运动。沙巴齐安等人（2002）表明，尽管这些小鼠中截短的 Mecp2 蛋白在体内正常定位于异染色质结构域，但组蛋白 H3（142780）被过度乙酰化。他们将此作为证据表明，在这种 RTT 小鼠模型中，染色质结构异常，基因表达可能被错误调节。

莫雷蒂等人（2005）研究了雷特综合征小鼠模型的笼内行为和社会互动。年轻的成年突变小鼠在没有运动技能缺陷的情况下表现出异常的家笼昼夜活动。突变小鼠表现出筑巢缺陷、巢穴使用减少以及社交互动受损。他们在接近不熟悉的男性时也不太主动、不太果断，并且在一些社交互动模式中与他们近距离接触的时间也更少。 Mecp2 突变小鼠的昼夜活动和社交行为异常让人想起 RTT 的睡眠/觉醒功能障碍和自闭症特征。莫雷蒂等人（2005）表明MECP2可能调节参与社会行为的基因的表达和/或功能。

Nuber 等人使用 cDNA 微阵列（2005）发现 Mecp2 缺失小鼠差异表达了糖皮质激素应激反应期间诱导的几个基因。在神经系统症状出现前后，观察到 SGK1（602958）和 FK506 结合蛋白 51（FKBP5；602623） mRNA 水平升高，但 Mecp2 缺失小鼠中血浆糖皮质激素并未显着升高。 MeCP2 与大脑中的 Fkbp5 和 Sgk1 结合，可能充当糖皮质激素诱导基因表达的调节剂。鉴于已知的糖皮质激素暴露对大脑发育的有害影响，Nuber 等人（2005）提出应激反应基因 MeCP2 依赖性调节的破坏可能导致 Rett 综合征的症状。

曹等人（2010）培育出释放 GABA 的神经元缺乏 Mecp2 的小鼠，命名为 Viaat-Mecp2（-/y），并表明它们重现了许多雷特综合征和自闭症特征，包括重复行为。 Viaat-Mecp2（-/y）小鼠在大约5周龄之前与对照组小鼠无法区分，此时它们开始表现出重复的行为，例如前肢刻板印象（让人想起雷特综合征特征的中线扭手）和后肢紧握。 Viaat-Mecp2（-/y）小鼠比野生型小鼠多花 300% 的时间进行梳理，导致群养和单养小鼠出现毛皮脱落和表皮损伤。 Viaat-Mecp2（-/y）小鼠表现出进行性运动功能障碍。这些小鼠还出现了运动无力，到 12 周时表现出活动减少的趋势，到 19 周时变得明显缺乏活动。 GABA 能神经元中 MeCP2 的缺乏也会损害海马的学习和记忆。大约一半的 Viaat-Mecp2（-/y）小鼠在经历了一段明显的体重减轻后，在 26 周龄时死亡。在体重减轻的同时，小鼠出现了严重的呼吸功能障碍。接下来，Chao 等人（2010）生成了雄性条件性缺失小鼠，设计为 Dlx5/6-Mecp2（-/y），前脑 GABA 能神经元子集中缺少 MeCP2。这些小鼠表现出重复行为、运动协调受损、社交互动偏好增加、声惊吓反应减少以及前脉冲抑制增强。与Viaat-Mecp2（-/y）小鼠相比，Dlx5/6-Mecp2（-/y）小鼠存活了至少80周，呼吸功能没有明显改变。 MeCP2 缺陷的 GABA 能神经元表现出抑制量子大小减少，这与突触前谷氨酸脱羧酶-1（GAD1; 605363）和 -2（GAD2; 138275）水平的降低一致。曹等人（2010）得出的结论是，MeCP2 对于释放 GABA 的神经元的正常功能至关重要，而 GABA 能神经元的微妙功能障碍会导致多种神经精神表型。

廖伊等人（2011）表明，在整体 Mecp2 缺陷小鼠中，与整体缺失小鼠相比，Mecp2 优先在星形胶质细胞中重新表达显着改善了运动和焦虑水平，将呼吸异常恢复到正常模式，并大大延长了寿命。此外，突变星形胶质细胞中Mecp2的恢复对体内突变神经元产生非细胞自主的积极影响，恢复正常的树突形态并增加兴奋性谷氨酸转运蛋白VGLUT1的水平。廖伊等人（2011）得出的结论是，他们的研究表明，神经胶质细胞与神经元一样，是雷特综合征神经病理学的组成部分，并支持将神经胶质细胞作为改善相关症状的策略。

德雷茨基等人（2012）研究了小胶质细胞在 Rett 综合征小鼠模型中的作用，结果表明，将野生型骨髓移植到辐射条件下的 Mecp2 缺失宿主中，导致小胶质细胞表型的骨髓源性骨髓细胞植入脑实质，并阻止疾病的发展。然而，当铅屏蔽阻挡颅骨照射并阻止小胶质细胞植入时，疾病并没有被阻止。同样，在 Mecp2 缺失背景下，由 Lysm（cre）驱动的 MECP2 在骨髓细胞中的靶向表达可显着减轻疾病症状。因此，通过多种方法，在 Mecp2 缺失的雄性小鼠中表达野生型 Mecp2 的小胶质细胞抑制了疾病病理学的许多方面：寿命延长、呼吸模式正常化、呼吸暂停减少、体重增加至接近正常体重。野生型，运动活性得到改善。由于野生型小胶质细胞植入，Mecp2 +/- 雌性也表现出显着改善。然而，当使用膜联蛋白 V（131230）阻断凋亡靶标上的磷脂酰丝氨酸残基，从而阻止组织驻留吞噬细胞的识别和吞噬，从而从药理学上抑制吞噬细胞活性时，野生型小胶质细胞介导的这些益处就会减弱。德雷茨基等人（2012）得出的结论是，他们的结果表明小胶质细胞活性在 Rett 综合征中的重要性，表明小胶质细胞是 Rett 综合征病理生理学的主要参与者，并建议骨髓移植作为一种可能的治疗方法。

郝等人（2015）研究了穹窿深部脑刺激（DBS）对特征明确的雷特综合征（RTT）小鼠模型的影响，并表明它可以挽救情境恐惧记忆以及空间学习和记忆。与此同时，穹窿 DBS 恢复了体内海马长时程增强和海马神经发生。作者得出结论，穹窿 DBS 可能会减轻 RTT 中的认知功能障碍。