AKT 丝氨酸/苏氨酸激酶 2； AKT2

V-AKT 鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物 2
癌基因 AKT2
蛋白激酶 B、β； PKBB
PKB-β

HGNC 批准的基因符号：AKT2

细胞遗传学位置：19q13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:40,230,317-40,285,345（来自 NCBI）

▼ 说明

AKT2 编码属于丝氨酸/苏氨酸激酶亚家族的蛋白质，含有 Src 同源 2（SH2）样结构域（Cheng et al., 1992）。

▼ 克隆与表达

Staal（1987）克隆了 AKT1（164730）和 AKT2，这是逆转录病毒 AKT8 的 v-akt 癌基因的 2 个假定的细胞同源物。程等人（1992）克隆了 AKT2 cDNA。推导的 481 个氨基酸的蛋白质的分子量为 56 kD。它与丝氨酸/苏氨酸激酶具有序列同源性，并包含 SH2 样结构域。

▼ 基因功能

程等人（1992）表明 AKT2 在 8 个卵巢癌细胞系中的 2 个和 15 个原发性卵巢肿瘤中的 2 个中扩增并过表达。程等人（1996）证明 AKT2 在大约 10% 的胰腺癌中被扩增。此外，他们发现，当胰腺癌细胞转染反义 AKT2 时，AKT2 蛋白的表达大大降低。此外，表达反义AKT2 RNA的胰腺癌细胞在裸鼠中的致瘤性显着降低。表达反义 AKT2 RNA 的细胞在异种移植测定中仍然受到限制，而未转染的细胞则显示出对周围组织的侵袭。这些数据被解释为表明 AKT2 的过度表达导致人类导管胰腺癌的恶性表型。

李等人（2007）描述了胰岛素（176730）通过中间蛋白激酶 AKT2/PKB-β 引发转录共激活因子 PGC1-α（604517）的磷酸化和抑制的机制，PGC1-α 是禁食期间肝脏代谢的全局调节因子。磷酸化会阻止 PGC1-α 募集至同源启动子，从而损害其促进糖异生和脂肪酸氧化的能力。李等人（2007）得出的结论是，他们的结果定义了胰岛素控制肝脏脂质分解代谢的机制，并提出了治疗 2 型糖尿病的新位点（参见 125853）。

▼ 测绘

Cheng等人通过荧光原位杂交（FISH）（1992）将 AKT2 基因定位到 19q13.1-q13.2。在表现出 AKT2 扩增的 2 个卵巢癌细胞系中，扩增的序列位于均质染色区域（HSR）内。在FISH实验中，19号染色体上的所有信号均位于子带19q13.1或子带19q13.1和19q13.2之间的界面处。

阿尔托马雷等人（1996）将小鼠同源物对应到小鼠 7 号染色体的 B1 条带中。假基因被定位到近端小鼠 11 号染色体。

▼ 分子遗传学

George 等人对一名 34 岁女性在 30 岁时患上 II 型糖尿病（125853）进行了研究（2004）发现了一个错义突变，改变了 AKT2 密码子 274 处不变的精氨酸，将其改为组氨酸（R274H; 164731.0001）。精氨酸-274（R274）构成 AKT2 激酶结构域催化环内 RD 序列基序的一部分，该结构域在所有物种的 AKT 同工型中都是不变的，并且在蛋白激酶家族中也高度保守。 RD 基序包括密码子 275（D275）处的不变天冬氨酸，它在所有蛋白激酶中发挥重要的催化功能。用胰岛素（176730）处理 HepG2 人肝细胞可诱导内源性 FOXA2（600288）从细胞核易位至细胞质。虽然野生型 AKT2 的过表达模仿了这种效应，但在用突变体 R274H AKT2 转染的细胞中，FOXA2 活性完全保留在细胞核中。过度表达突变体 AKT2 的脂肪细胞也显示脂质积累显着减少。对先证者身体成分的分析显示，与身高和体重的预测相比，全身脂肪减少了 35%，这与 AKT2 R274H 损害脂肪生成的能力以及 Akt2 敲除小鼠随着年龄增长而出现脂肪萎缩的观察结果一致（加罗法洛等人，2003）。

Semple 等人在 2 名因 R274H 突变而出现胰岛素抵抗的患者中（2009）发现了与他们所谓的“代谢性血脂异常”一致的特征。包括空腹甘油三酯升高、极低密度脂蛋白（VLDL）/胆固醇比率升高、HDL 胆固醇水平降低和 LDL 水平升高。他们的从头脂肪生成和肝脂肪变性也有所增加。这些特征与家族性脂肪营养不良患者中观察到的特征相似（参见例如 FPLD2；151660）。相比之下，胰岛素受体基因（INSR；147670）突变的个体具有相对正常的血脂特征，并且没有肝脏脂肪变性。森普尔等人（2009）的结论是，代谢性血脂异常和肝脂肪变性是由肝脏中选择性受体后胰岛素抵抗引起的。

Hussain 等人在 3 名患有低胰岛素低血糖和偏侧肥大（HIHGHH; 240900）的患者中（2011）鉴定了 AKT2 基因错义突变的杂合性（E17K; 164731.0002）。其中 2 名患者的 Sanger 测序结果与新生种系突变一致，而第三名患者的淋巴细胞和面颊上皮 DNA 中显示出 20% 的嵌合体；没有典型的胰岛素反应组织可以评估其突变负担。

▼ 动物模型

葡萄糖稳态取决于靶组织（最重要的是肌肉和肝脏）的胰岛素反应性。胰岛素作用的关键初始步骤包括支架蛋白的磷酸化和磷脂酰肌醇 3-激酶的激活。这些早期事件导致丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶 Akt（也称为蛋白激酶 B）的激活。Cho 等人（2001）表明，缺乏 Akt2 的小鼠由于胰岛素对肝脏和骨骼肌的作用缺陷，胰岛素降低血糖的能力受损。小鼠中 Akt2 的消除导致轻微但统计学上显着的空腹高血糖，这是由于外周胰岛素抵抗和不可抑制的肝葡萄糖产生伴随着代偿性高胰岛素血症的不足。曹等人（2001）得出的结论是，他们的数据表明 Akt2 是维持正常葡萄糖稳态的必需基因。

彭等人（2003）开发了 Akt1/Akt2 双敲除（DKO）小鼠。 DKO小鼠表现出严重的生长缺陷并在出生后不久死亡。这些小鼠由于增殖缺陷而表现出皮肤发育受损，由于个体肌细胞大小显着减小而导致骨骼肌萎缩，并且骨骼发育受损。这些缺陷与 Igf1 受体（IGF1R; 147370）缺陷小鼠的表型相似，表明 Akt 可能作为小鼠发育过程中 Igf1r 的重要下游效应器。 DKO 小鼠还通过减少 Pparg 的诱导而表现出脂肪生成受阻（601487）。

沃尔夫等人（2004）表明 Akt2 在小鼠血小板中表达，并在 PI3 激酶（参见 171833）依赖性途径中被血小板激动剂激活。小鼠中 Akt2 基因的缺失会损害血小板聚集、纤维蛋白原结合和颗粒分泌，尤其是对激活凝血酶（176930）和血栓素 A2 的 G 蛋白偶联受体的低浓度激动剂的反应。 Akt2 的缺失也会损害体内动脉血栓的形成和稳定性，尽管对血小板对胶原蛋白和 ADP 的反应影响不大。

为了研究各个 Akt/PKB 同工型的功能是否不同，Garofalo 等人（2003）生成了缺乏 Akt2/PKB-β 的小鼠。缺乏这种同工型的小鼠表现出轻度生长缺陷和年龄依赖性脂肪组织损失或脂肪萎缩，所有观察到的脂肪库在 22 周龄时均急剧减少。 Akt2/PKB-β缺陷小鼠存在胰岛素抵抗，血浆甘油三酯升高，并表现出进食和空腹高血糖、高胰岛素血症、葡萄糖不耐受和肌肉葡萄糖摄取受损。在男性中，胰岛素抵抗会发展为严重的糖尿病，并伴有胰腺 β 细胞衰竭；相比之下，雌性 Akt2/PKB-β 缺陷小鼠在至少 1 岁时仍保持轻度高血糖和高胰岛素血症。因此，Akt2/PKB-β 缺陷型小鼠表现出与缺乏 Akt1/PKB-α 的小鼠相似的生长缺陷，表明 Akt2/PKB-β 和 Akt1/PKB-α 均参与生长调节。 Akt2/PKB-β 缺陷小鼠中明显的高血糖以及胰腺 β 细胞和脂肪组织的损失表明，Akt2/PKB-β 在葡萄糖代谢以及其他 Akt 所参与的适当脂肪组织和胰岛质量的发育或维持中发挥着关键作用。 /PKB 同种型无法完全补偿。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 II 型糖尿病
AKT2、ARG274HIS

在一个分离常染色体显性遗传性 II 型糖尿病（125853）的家族中，George 等人（2004）鉴定了 AKT2 基因中的 G 到 A 转变，导致密码子 274（R274H）处的 arg 到 his 取代。携带这种突变的家庭成员患有明显的高胰岛素血症，先证者、她的母亲和外祖母都在三十多岁时患上了糖尿病。可用于研究的其他三名一级亲属临床均正常，空腹血糖和胰岛素正常，并且野生型 AKT2 序列纯合。乔治等人（2004）没有在来自英国的 1,500 名对照受试者的基因组 DNA 中发现这种突变。乔治等人报告的其中一名患者（2004），森普尔等人（2009）发现了与他们所谓的“代谢性血脂异常”一致的特征。包括空腹甘油三酯升高、VLDL/胆固醇比率升高、HDL 胆固醇水平降低以及 LDL 水平升高。该患者的脂肪从头生成和肝脂肪变性也增加。

.0002 低胰岛素性低血糖和偏侧肥大
AKT2、GLU17LYS

Hussain 等人在 3 名患有低胰岛素低血糖和偏侧肥大（240900）的患者中（2011）鉴定了 AKT2 基因中 49G-A 转变的杂合性，导致血小板-白细胞C 激酶底物同源结构域中的 glu17 到 lys（E17K）取代。其中 2 名患者的 Sanger 测序结果与新生种系突变一致，而第三名患者的淋巴细胞和面颊上皮 DNA 中显示出 20% 的嵌合体；没有典型的胰岛素反应组织可以评估其突变负担。该突变不存在于任何未受影响的父母或 1,130 个对照基因组和外显子组中。突变体 AKT2 在血清饥饿的 HeLa 细胞中表现出质膜定位，并在 3T3-L1 前脂肪细胞中对 FOXO1（FOXO1A; 136533）产生不适当的强直性核排斥。