T 细胞急性淋巴细胞白血病 1; TAL1

干细胞白血病造血转录因子； SCL
T 细胞白血病/淋巴瘤 5； TCL5

HGNC 批准的基因符号：TAL1

细胞遗传学位置：1p33 基因组坐标（GRCh38）：1:47,216,290-47,232,335（来自 NCBI）

▼ 说明

TAL1 是一种转录复杂基因，在整个发育过程中表达，激活或抑制造血、神经和内皮前体细胞的转录（Hosur 等人的总结，2013）。

▼ 克隆与表达

手指等人（1989） 分析了来自急性 T 淋巴细胞白血病患者的淋巴造血干细胞系中的 t（1;14）（p32;q11） 染色体易位（Kurtzberg 等，1985）。他们发现，与染色体断点相邻的染色体 1p32 片段编码了一个转录单位，他们将其命名为 TCL5。

贝格利等人（1989） 研究了一种能够分化为携带 t（1;14）（p33;q11） 易位的骨髓细胞或淋巴细胞的白血病干细胞系。断点涉及的 1 号染色体区域是转录活性位点，显然仅发生在造血组织中。贝格利等人（1989） 得出结论，易位可能识别出 1 号染色体上的一个对造血发育和肿瘤发生很重要的基因，他们建议将基因命名为 SCL。陈等人（1990） 得出结论，TAL1 基因编码与 LYL1（151440） 同源的螺旋-环-螺旋蛋白，该蛋白也参与淋巴细胞的恶性发育。

贝格利等人（1991）分离出鼠Scl cDNA，发现编码的蛋白质与人SCL有94%的氨基酸同一性。螺旋-环-螺旋基序和上游亲水区域在鼠和人蛋白质中完全保守。在鼠Scl cDNA中，长ORF以序列CCCAGGATGA开始，这与翻译起始的Kozak共有序列一致（Kozak，1987）。

霍苏尔等人（2013） 发现 Tal1 基因在小鼠肾脏中表达。在第 13 天到第 17 天之间，在胚胎中观察到最强的表达；出生后表达迅速下降，但在成年肾脏中仍保持较低水平。

▼ 基因功能

在一篇评论中，Xia 等人（1991） 指出 TAL1 基因产物与参与控制细胞生长和分化的蛋白质同源。同源区域仅限于 56 个氨基酸的结构域，该结构域形成 2 个由中间环分隔的两亲性螺旋。这种螺旋-环-螺旋（HLH） 蛋白被认为具有转录调节因子的功能，因为它们能够在体外与真核转录增强子的 E框 基序（CANNTG） 结合。增强子结合 HLH 蛋白包括 E47 和 E12，这是由 E2A 基因（147141） 编码的 2 种不同但相关的多肽。 E2A基因产物可以与其他HLH蛋白形成异源复合物，推测为异二聚体，并且这些异二聚体也以高亲和力结合E框序列。由于TAL1多肽在体外与E47或E12形成异源复合物，并且由于所得异二聚体特异性识别E框基序，因此TAL1基因产物也可在体内发挥转录调节因子的作用。 TAL1 和 LYL1（151440） 的 HLH 结构域具有 87% 的氨基酸序列同一性，该基因也是根据人类 T 细胞白血病中的肿瘤特异性重排而鉴定的。 TAL2（186855） 是另一种与人类 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL） 相关的 HLH 基因。

室山等人（2005） 表明，小鼠 Tal1 在调节发育中的脊椎动物脊髓的 p2 结构域中的星形胶质细胞与少突胶质细胞细胞命运获取以及 V2b 与 V2a 中间神经元细胞命运获取方面具有多种功能。他们的研究结果表明，星形胶质细胞和 V2b 中间神经元发育所必需的区域限制性转录程序与 TAL1 参与造血作用有着惊人的相似之处。他们的研究结果还表明，胚胎胶质细胞亚型身份的获得可能受到腹侧神经管中 TAL1 和转录因子 OLIG2（606386） 之间的遗传相互作用的调节。

戈登等人（2006） 发现 ETO2（CBFA2T3; 603870） 在人和小鼠红白血病细胞中与 TAL1 复合物共纯化。蛋白质下拉分析显示，ETO2 与 TAL1 复合物内的 E2A 和 HEB（TCF12；600480） 相互作用，但不与 TAL1 本身相互作用。 ETO2 还与红细胞中的 E2A 相互作用，不依赖于 TAL1 复合物。报告基因检测显示 ETO2 抑制复合物的转录活性。 TAL1复合物中的ETO2含量在红细胞增殖期较高。相比之下，ETO2 在终末分化时下调，同时出现与基因激活和血型糖蛋白 A（GPA; 617922） 和条带 4.2（EPB42; 177070） 表达相关的组蛋白修饰，这些都是红细胞成熟的标志物。通过小干扰 RNA 敲低 ETO2 诱导人和小鼠红系祖细胞的生长停滞和分化。戈登等人（2006） 得出结论，ETO2 是红系祖细胞扩增所必需的，但对于终末成熟来说它是可有可无的。他们提出，ETO2 与 TAL1 复合物的化学计量控制着从红系祖细胞扩增到终末分化的转变。

皮曼达等人（2007） 鉴定出 Gata2（137295）、Tal1 和 Fli1（193067） 及其增强子是基因调控网络的组成部分，该网络在主动脉-性腺-中肾区和妊娠中期胎儿肝脏的小鼠造血干细胞规范化过程中发挥作用。

Hu 等人使用人 K562 和小鼠 MEL 红白血病细胞以及人 Jurkat T 细胞白血病细胞（2009） 表明 TAL1 在 2 个不同的含有 HDAC1（601241） 的蛋白质复合物中直接与组蛋白去甲基化酶 LSD1（KDM1A; 609132） 相互作用。 LSD1 以剂量依赖性方式抑制 TAL1 介导的报告基因活性，并且这种抑制需要 LSD1 的组蛋白去甲基化酶结构域。 Tal1 与未分化 MEL 细胞中的 Lsd1 和去甲基酶活性相关，但在 MEL 细胞开始分化期间不相关。 Tal1 与 Lsd1 复合体的关联在分化后期恢复。 Tal1 在编码红细胞膜蛋白 P4.2 的基因的近端启动子中结合 2 个 E框 GATA 基序，并将 Lsd1 靶向 P4.2 启动子。 Lsd1 靶向 P4.2 启动子与 P4.2 启动子处的组蛋白 3（H3；参见 602810）lys4（H3K4） 甲基化相关。分化后，Lsd1 从启动子上解离，允许 Tal1 介导的 P4.2 转录。在 MEL 细胞中通过短发夹 RNA 敲低 Lsd1 导致 P4.2 和 Gata2 表达增加，以及 P4.2 启动子处二甲基化 H3K4 增加。胡等人（2009） 得出结论，LSD1 的 H3K4 组蛋白去甲基化酶活性部分负责 TAL1 的抑制活性，并限制 TAL1 在造血中的功能。

TAL1增强剂

在某些人类癌症中，关键癌基因的表达是由称为超级增强子的大型调控元件驱动的，这些元件招募了细胞的大部分转录装置，并由组蛋白 H3 赖氨酸 27（H3K27ac） 的广泛乙酰化来定义。在 T-ALL 病例的一个子集中，Mansour 等人（2014） 发现获得杂合体细胞突变，在精确的非编码位点引入 MYB（189990） 转录因子的结合基序，从而在 TAL1 癌基因上游 7.5 kb 处产生超级增强子。在诊断时收集的 146 个未经选择的儿科原发性 T-ALL 样本中，8 名患者（5.5%） 具有长度为 2 至 18 bp 的杂合插入缺失，这些插入缺失在同一明确定义的热点处重叠。该位点的插入缺失被称为“TAL1 增强子的突变”。或静音。 MYB 与 MuTE 引入的新位点结合，并招募其 H3K27 乙酰酶结合伴侣 CBP（600140），以及包含 RUNX1（151385）、GATA3（131320） 和 TAL1 本身的主要致白血病转录复合物的核心成分。此外，T-ALL 细胞中发现的大多数内源性超级增强子被 MYB 和 CBP 占据，这表明 MYB 在超级增强子启动中发挥一般作用。曼苏尔等人（2014） 估计 MuTE 异常约占原因不明的 TAL1 单等位基因过度表达病例的一半。曼苏尔等人（2014） 得出的结论是，这项研究确定了一种导致恶性细胞中致癌超级增强子产生的遗传机制。

▼ 测绘

通过序列分析，Finger 等人（1989） 将 TCL5 基因对应到染色体 1p32，而 Begley 等人（1989） 将 TCL5 基因对应到染色体 1p32（1989）将该基因定位到染色体 1p33。然而，手指等人（1989） 指出 TCL5 基因最接近 LMYC（MYCL1; 164850），支持定位在染色体 1p32 而不是 1p33。

贝格利等人（1991） 将小鼠 Scl 基因定位到 4 号染色体的中央部分。

SCL 表达模式在哺乳动物和斑马鱼之间高度保守。戈特根斯等人（2002） 分离并表征了斑马鱼 Scl 基因座，并鉴定了 3 个邻近基因，包括 Mupp1（603785）。该区域跨越 68 kb，是可用于与哺乳动物、鸡和河豚序列进行比较的最长斑马鱼基因组序列。 Ier5 基因（607177） 位于斑马鱼 Scl 基因的 5-prime，在斑马鱼、人类和小鼠中无内含子。与人和小鼠 MAP17（607178） 同源的斑马鱼基因位于 SCL 的 3 个素数处。在人类、小鼠和鸡基因组中，MAP17 位于 SCL 下游。数据显示斑马鱼和哺乳动物 SCL 和 MAP17 位点之间存在保守的同线性，从而表明 SCL 表达的保守模式可能需要基因组结构域。

▼ 细胞遗传学

手指等人（1989） 分析了来自急性 T 淋巴细胞白血病患者的淋巴造血干细胞系中的 t（1;14）（p32;q11） 染色体易位（Kurtzberg 等，1985）。 14 号染色体与 1p 的连接发生在 T 细胞受体 δ 多样性（D-δ-2） 片段上，14 号染色体上的相互连接发生在 T 细胞 δ 多样性片段 D-δ-1 处。易位连接处 δ 多样性片段的参与表明易位发生在干细胞尝试 δ-1/δ-2 连接期间。 TCL5 位于染色体 1p32 邻近染色体断点的片段上。手指等人（1989） 还证明了在 1p32 处缺失的人黑色素瘤细胞系中 TCL5 基因的重排。

“双表型”的出现具有淋巴和骨髓特征的白血病以及慢性粒细胞白血病中骨髓、红细胞、巨核细胞和淋巴谱系的干细胞起源的证据表明白血病可能起源于多能造血细胞。贝格利等人（1989） 研究了一种白血病干细胞系，该细胞系能够分化为骨髓细胞或淋巴细胞，并且携带易位 t（1;14）（p33;q11）。通过分子克隆和测序，他们表明易位的结果是产生了不寻常的融合转录本。断点涉及的1号染色体区域含有SCL，其转录活性显然只发生在造血组织中。

在一篇评论中，Xia 等人（1991） 指出 TAL1 基因的改变是与 T-ALL 相关的最常见的遗传病变。 TAL1 的肿瘤特异性改变由两种不同机制中的一种引起。首先，近 25% 的 T-ALL 患者表现出 TAL1 基因座 1 个等位基因上游序列近乎精确的 90 kb 缺失。这种缺失的位点特异性显然是由免疫球蛋白重组酶的异常活性介导的。其次，另外 3% 的 T-ALL 患者存在易位 t（1;14）（p34;q11），它将 TAL1 从 1 号染色体上的正常位置转位到 1 号染色体上的 T 细胞受体 α/δ 链复合物中。 14 号染色体。使 SIL（181590） 启动子与 SCL 基因的编码部分建立关系的染色体重排是产生 T-ALL 的另一种机制（Aplan 等，1992）。由于 TAL1 的结构损伤通常与 T-ALL 相关，因此 TAL1 基因改变可能是 T 细胞白血病发生的关键因素。

▼ 动物模型

什夫达萨尼等人（1995） 通过胚胎干（ES） 细胞中的同源重组破坏了小鼠的 tal1 基因。研究结果表明tal1对于体内胚胎血液形成至关重要。就胚胎红细胞生成而言，tal1 缺陷类似于红细胞转录因子 Gata1（305371） 或 LIM 蛋白 Rbtn2（180385） 的缺失。从 tal1 缺失的卵黄囊中培养的骨髓细胞显着减少，表明在骨髓-红细胞或多能祖细胞水平上表现出更广泛的缺陷。

罗布等人（1995） 通过靶向 ES 细胞中的基因，创造了 scl 无效突变杂合小鼠。当杂合子杂交时，在新生窝中未检测到纯合子。早期时间点的分析表明，纯合无效胚胎在胚胎第 9.5 天左右死亡。这些胚胎在胚胎第 8.75 天后颜色苍白、水肿且生长明显迟缓。组织学研究表明纯合胚胎的卵黄囊完全不存在可识别的造血作用。早期器官发生在其他方面似乎是正常的。结果表明 SCL 是早期造血的重要调节因子。

阿普兰等人（1997） 证明，在 sil 调节元件的驱动下，具有不适当表达 scl 蛋白的转基因小鼠与错误表达的 Lmo1（186921） 蛋白共同发展出侵袭性 T 细胞恶性肿瘤，从而重现了人类 T 细胞 ALL 子集中所见的情况。阿普兰等人（1997） 还证明，不当表达的 scl 可能会干扰源自中胚层的其他组织的发育。最后，阿普兰等人（1997） 证明缺乏 scl 反式激活结构域的 scl 构建体与错误表达的 Lmo1 协同作用，证明 scl 反式激活结构域对于肿瘤发生是可有可无的，并支持 scl 基因产物通过显性失活机制发挥其致癌作用的假设。

功能丧失研究表明，SCL 对于造血干细胞的形成、随后的红细胞发育和卵黄囊血管生成至关重要。 SCL 表现出从哺乳动物到硬骨鱼的高度保守的表达模式。为了确定红细胞中 SCL 表达所需的控制和调节元件，Sinclair 等人（2002） 研究了 scl -/- 小鼠。他们证明，含有人类 SCL 基因座的 130 kb YAC 完全挽救了 scl -/- 小鼠的胚胎致死表型。 YAC 拯救的 scl -/- 小鼠以适当的孟德尔比例出生，健康且有生育能力，并且未表现出可检测到的卵黄囊、胎儿肝脏或成年造血异常。因此，人类 SCL 蛋白可以替代其鼠类同源物。结果还表明，人类 SCL YAC 含有指导表达至红系谱系和 SCL 执行非冗余基本功能的所有其他组织所必需的染色体结构域。

米科拉等人（2003） 在小鼠中使用条件基因靶向来评估造血干细胞的身份和功能是否持续需要 Scl。他们发现，Scl 对于造血干细胞的植入、自我更新以及分化为骨髓和淋巴谱系是可有可无的；然而，红细胞和巨核细胞前体的正确分化取决于 Scl。因此，他们得出结论，SCL对于造血干细胞的发生至关重要，但其持续表达对于造血干细胞的功能并不是必需的。这些发现与谱系选择机制形成鲜明对比，在谱系选择机制中，造血谱系的身份需要连续的转录因子表达。

基因靶向研究表明，转录因子 SCL 对于胚胎造血至关重要，但 Scl 缺失小鼠的早期致死性阻碍了对成年小鼠这一功能的遗传分析。为了对成年 Scl 缺失小鼠造血功能中的 Scl 功能进行遗传分析，Hall 等人（2003） 通过使用 Cre/lox 技术和干扰素诱导型 Cre 转基因小鼠，产生了 SCL 的条件敲除。成年小鼠中 SCL 的缺失会扰乱巨核细胞生成和红细胞生成，导致两个谱系中早期祖细胞的损失。这导致对聚肌苷-聚胞苷酸诱导的造血应激的反应迟钝，与对照组相比，血小板计数和血细胞比容持续较低。相比之下，即使在压力环境下，粒细胞和巨噬细胞谱系的祖细胞也没有受到影响。具有多谱系能力的未成熟祖细胞（第12天集落形成单位脾）仍然存在于Scl缺失的骨髓中，但这些祖细胞已经失去了生成红细胞和巨核细胞的能力，并且集落仅由骨髓细胞组成。这些结果表明，SCL 对于巨核细胞生成和红细胞生成至关重要，但对于成人造血过程中骨髓细胞的生成是可有可无的。

Scl蛋白是小鼠胚胎造血发育过程中必需的转录因子。国里等人（2004） 研究了 Scl 在成年小鼠造血中的作用。他们使用野生型或显性失活 Scl 的逆转录病毒转导的 HSC 进行了骨髓造血干细胞（HSC） 移植和体外 HSC 分化测定。移植实验表明，Scl不影响HSC的长期增殖能力，但野生型和显性失活Scl分别增加了转导的HSC在骨髓和淋巴谱系中的短期贡献。使用胎儿胸腺器官培养系统的体外单细胞测定进一步证明，野生型Scl促进HSC分化为骨髓谱系，但显性失活Scl促进HSC分化为淋巴谱系。国里等人（2004） 的结论是，SCL 的上调或下调分别将 HSC 导向骨髓或淋巴谱系，尽管 SCL 不影响其长期重新增殖能力。

舒尔茨等人（1991） 报道了一种名为“发片”的小鼠突变（Hpt）。新生杂合小鼠在 3 到 4 天大时就可以通过浅色皮肤斑块来识别。毛囊数量减少、毛囊结构异常、毛发斑片状缺失贯穿一生。两周大时，小鼠毛囊发育异常，并伴有表皮增厚、皮下脂肪水平减少和真皮炎症。进行性肾小球硬化导致肾衰竭，并伴有肾小球系膜基质增加、免疫复合物沉积和肾小球增大。杂合突变小鼠随后出现左心室肥大、收缩压升高和贫血。舒尔茨等人（1991） 将小鼠突变定位到 4 号染色体上“棕色”远端的 18 个重组单位（参见 115501）并靠近 α- 和 β- 干扰素基因复合体。

霍苏尔等人（2013） 确定导致“发斑”的突变是由基因突变引起的。在小鼠体内，Tal1 基因的内含子 4 中存在脑池内 A 颗粒（IAP） 插入。在突变小鼠的受影响组织中，包括肾脏、皮肤和胸腺，Tal1 表达显着上调。 Hpt 突变似乎以显性失活方式发挥作用，Hosur 等人（2013） 表明它促进外显子 4 和 5 的过度表达，这两个外显子编码蛋白质的 DNA 结合域。