外周髓磷脂蛋白 2; PMP2

髓磷脂 P2 蛋白； MP2

HGNC 批准的基因符号：PMP2

细胞遗传学位置：8q21.13 基因组坐标（GRCh38）：8:81,440,326-81,447,439（来自 NCBI）

▼ 说明

PMP2 基因编码对脂质动力学和髓磷脂膜稳定性很重要的外周髓磷脂蛋白。它主要在雪旺细胞中表达（由 Hong 等人，2016 年和 Gonzaga-Jauregui 等人，2015 年总结）。

髓磷脂是一种多层致密膜结构，包围并隔离轴突，促进神经冲动的传导。它主要由脂质组成，蛋白质约占其净重的30%。雪旺细胞负责周围神经系统中髓磷脂的形成。外周髓磷脂蛋白 2（PMP2） 是一种小型碱性蛋白，是外周髓磷脂的主要蛋白质之一，似乎与脂肪酸的转运或髓磷脂脂质的代谢有关。早坂等人（1991） 指出 PMP2（他们也称为髓磷脂 P2 蛋白，MP2）被证明具有脂质结合活性。因此，MP2蛋白可能在致密髓磷脂的组织中具有重要作用。

▼ 克隆与表达

早坂等人（1991）从人胎儿脊髓的cDNA文库中分离出外周髓磷脂MP2蛋白的全长cDNA。发现它含有一个 393 bp 的开放阅读框，编码 131 个残基的多肽。推导的氨基酸序列与其他物种的髓磷脂P2蛋白高度同源。

▼ 基因结构

早坂等人（1993） 克隆了基因组 PMP2 序列，该序列长约 8 kb，由 4 个外显子组成。所有外显子-内含子连接序列均符合 GT/AG 规则。该基因的 5 引物侧翼区域具有富含 TA 的元件（TATA 样框）和通过引物延伸方法检测到的单个确定的转录起始位点。

▼ 测绘

Hayasaka 等人通过流式分选人类染色体的斑点杂交（FISH） 和荧光原位杂交（1993） 将 PMP2 基因对应到 8q21.3-q22.1。该区域与常染色体隐性形式的腓骨肌萎缩症（CMT4A；214400） 已被定位的区域相同。因此，PMP2 基因是该疾病突变位点的主要候选者。

纳拉亚南等人（1994）报道了PMP2基因的部分结构。利用一组人类/仓鼠体细胞杂交体并通过 FISH，他们将该基因定位于 8q21。本·奥斯曼等人（1995） 创建了一个跨越 8q13-q21 区域的 7 Mb YAC 重叠群，CMT4A 基因被对应到该区域。该重叠群用于将 9 个额外的微卫星和 6 个 STS 对应到该区域；随后的单倍型分析将 CMT4A 侧翼间隔缩小至小于 1 cM。使用 SSCP 和物理图谱，他们可以证明 PMP2 基因不是 CMT4A 的缺陷。

▼ 分子遗传学

Gonzaga-Jauregui 等人在一对患有 1G 型脱髓鞘性腓骨肌萎缩症（CMT1G; 618279） 的父子（BAB1468 家族）中进行了研究（2015） 鉴定出 PMP2 基因中的杂合错义突变（I43N; 170715.0001）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。尚未进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但斑马鱼的研究表明它具有致病性（参见动物模型）。这些作者提出了显性负效应。该先证者是由 37 个具有相似表型的无关家庭组成的队列的一部分，他们接受了全外显子组测序。

Hong 等人在韩国家庭（家庭 FC183）的 3 名患有 CMT1G 的受影响成员中（2016） 鉴定了 PMP2 基因中的杂合 I43N 取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。没有对患者细胞进行研究，但具有 I43N 突变的转基因小鼠出现了与患者相似的周围神经病变（参见动物模型）。

Motley 等人在 2 个患有 CMT1G 的无关家庭的受影响成员中（2016） 鉴定了 PMP2 基因中的错义突变（I52T, 170715.0002 和 T51P, 170715.0003）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但 Motley 等人（2016） 表明突变可能导致脂肪酸转移异常，并可能导致毒性功能获得。

▼ 动物模型

冈萨加-贾雷吉等人（2015） 发现 2 个斑马鱼 pmp2 直向同源物中的任何一个的吗啡啉敲低都会导致运动神经元表型，包括运动神经元轴突无法从脊索延伸，以及轴突无法适当地支配肌节的寻路错误。人野生型 PMP2 的过度表达诱导了类似的表型，表明剂量敏感性。

洪等人（2016） 发现，与对照组相比，具有 I43N 突变或野生型 Pmp2 过度表达的转基因小鼠出现了周围神经病变，其运动性能受损，运动神经传导速度降低。与对照组相比，突变小鼠的神经活检显示大有髓纤维数量减少、髓鞘形成异常、节间长度较短，表明雪旺细胞功能存在缺陷。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 腓骨肌萎缩症，脱髓鞘，1G 型
PMP2、ILE43ASN

Gonzaga-Jauregui 等人在一对患有 1G 型脱髓鞘性腓骨肌萎缩症（CMT1G; 618279） 的父子（BAB1468 家族）中进行了研究（2015） 在 PMP2 基因的外显子 2 中发现了一个杂合的 c.128T-A 颠换，导致 ile43 到 asn（I43N） 的取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。还有其他几名受影响的家庭成员无法获得 DNA。在外显子组测序计划数据库中未发现该变体，并根据 dbSNP 和 1000 基因组计划数据库进行了过滤。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。将突变型 PMP2 蛋白表达到斑马鱼中，并敲低 pmp2 直系同源物的吗啉代，未能挽救异常的运动神经元表型，并加剧了表型，这与显性失活机制一致。先证者还携带 VARS（192150） 和 PRX（605725） 基因杂合错义突变，后者与常染色体隐性脱髓鞘 CMT（CMT4F; 614895） 相关。

Hong 等人在韩国家庭（家庭 FC183）的 3 名患有 CMT1G 的受影响成员中（2016） 鉴定了 PMP2 基因中的杂合 c.128T-A 颠换（c.128T-A，NM_002677.3），导致脂质运载蛋白/胞质脂肪酸结合域中的保守残基发生 I43N 取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。在 dbSNP（版本 144）、1000 基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库或 500 个韩国对照中未发现该基因。没有对患者细胞进行研究，但具有 I43N 突变的转基因小鼠出现了与患者相似的周围神经病变（参见动物模型）。

.0002 腓骨肌萎缩症，脱髓鞘，1G 型
PMP2、ILE52THR

Motley 等人在一对患有 1G 型脱髓鞘性腓骨肌萎缩症（CMT1G; 618279） 的父子（家庭 1）中进行了研究（2016） 鉴定了 PMP2 基因中的杂合性 c.155T-C 转变，导致 PMP2 β 桶中的保守残基发生 ile52 至 thr（I52T） 取代。这种突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，是从头发生在父亲身上的。在外显子组变异服务器、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中未发现该变异。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但 Motley 等人（2016） 表明该突变可能导致脂肪酸转移异常，并可能导致有毒的功能获得。

普内萨等人（2018） 报道了另一个因 PMP2 基因杂合 I52T 突变而患有 CMT1G 的家族。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 腓骨肌萎缩症，脱髓鞘，1G 型
PMP2、THR51PRO

Motley 等人在一个 3 代奥地利家族（家族 2）的 6 名患有脱髓鞘性腓骨肌萎缩症 1G 型（CMT1G；618279）的成员中发现（2016） 鉴定了 PMP2 基因中的杂合性 c.151A-C 颠换，导致 PMP2 β 桶中的保守残基发生 thr51-to-pro（T51P） 取代。该突变是通过对 136 名患有类似疾病的欧洲先证者的 PMP2 基因直接测序发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。在外显子组变异服务器、1000 基因组计划或 ExAC 数据库或 188 个奥地利对照中均未发现该变异。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但 Motley 等人（2016） 表明该突变可能导致脂肪酸转移异常，并可能导致有毒的功能获得。