磷酸酚丙酮酸羧激酶缺乏症，细胞质； PCKDC

PCK1 缺陷，细胞质
PEPCK 缺陷，胞质

有证据表明胞质磷酸烯醇丙酮酸羧激酶缺陷（PCKDC）是由染色体 20q13 上的 PCK1 基因（614168）纯合突变引起的。

▼ 说明

胞质磷酸烯醇丙酮酸羧激酶缺乏会导致糖异生缺陷，从而导致“生化特征”。空腹低血糖与高三羧酸循环中间体排泄，特别是富马酸盐。代谢危机期间可能出现的其他生化异常包括酮尿、二羧酸尿和尿素循环功能障碍（Vieira et al., 2017）。

有关线粒体 PCK（PEPCK2; 614095）缺陷的讨论，请参阅 PCKDM（261650）。

▼ 临床特征

索维克等人（1975）报道了一名男孩在出生第二天出现全身性癫痫发作，并被发现患有严重的低血糖症。他还经常出现发绀和呼吸暂停的症状。 8周大时，他表现出视神经普遍发育迟缓和萎缩。 3.5 个月大时，他接受了胰腺次全切除术并接受二氮嗪治疗以抑制胰岛素产生。然而，低血糖对这种治疗的反应不佳促使作者考虑糖异生的缺陷。 Vidnes 和 Sovik（1976, 1976）通过对患者肝脏的研究证明，由于胞质磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PCK1; 614168）缺乏，患者存在糖异生缺陷。该酶的总活性正常，但该酶显示出异常的亚细胞分布，在肝匀浆的胞质部分中几乎没有检测到活性。他去世时年仅 2 岁零 10 个月。尸检显示严重脑萎缩，视神经萎缩，肝、肾、心脏脂肪浸润，胰岛增生。研究结果表明，细胞质 PCK 在出生时启动糖异生。

亚当斯等人（2014）报道了 2 姐妹，她们的父母均为德系犹太血统的非近亲婚生，她们因 PCK1 基因突变而患有胞质磷酸烯醇丙酮酸羧激酶缺乏症。姐姐在 20 个月大时首次出现空腹低血糖，伴有发烧、嗜睡和酮尿，以及生长激素（GH1；139250）和皮质醇水平适当升高、胰岛素检测不到和 C 肽水平正常。在接下来的 5 年里，她至少有 12 次类似的疾病或空腹相关低血糖发作，有时还伴有严重的乳酸血症。 4岁时的肝活检显示没有铁沉积，也没有异常的脂质或糖原，但有轻度至中度门静脉炎症、轻度门静脉纤维化和斑片状中度大泡性脂肪变性。妹妹在 8 个月大时出现与疾病相关的嗜睡、空腹低血糖、尿乳酸升高和酮尿，并且像她的姐姐一样，反复发作与疾病或空腹相关的低血糖，有时与酸中毒有关。此外，两姐妹都表现出智力和运动迟缓，姐姐也表现出畸形特征。除了 PCK1 突变之外，每个姐妹都携带已知与智力低下表型相关的不同基因突变（参见分子遗传学）。

桑特拉等人（2016）描述了一名 4 岁巴基斯坦男孩，他的父母是多位近亲家庭的第三表兄弟，他在 9 个月大时在持续腹泻和呕吐 3 天后出现脑病。评估显示轻度高氨血症和急性肝功能衰竭，丙氨酸（GPT；138200）和天冬氨酸（GOT1；138180）转氨酶大幅升高，以及凝血功能障碍、低白蛋白血症、轻度低血糖和高乳酸血症。静脉注射葡萄糖后，他的意识水平迅速恢复正常。定量血浆氨基酸分析提示近端尿素循环缺陷，谷氨酰胺明显升高，瓜氨酸和精氨酸较低。对患病期间的尿液有机酸分析显示，存在显着的三羧酸（TCA）循环代谢物，尤其是富马酸盐，但包括琥珀酸盐、苹果酸盐和 α-酮戊二酸盐。肝活检显示弥漫性大脂肪变性，无纤维化或炎症，超声显示肝脏大小正常，但实质为高回声。开始治疗近端尿素循环缺陷，包括限制饮食蛋白质。恢复一个月后重复进行有机和氨基酸分析，显示没有证据表明之前存在异常，并且在恢复不受限制的饮食后，数值仍保持正常。 4岁时生长发育正常。

坦格拉斯等人（2016）提供了一名先前健康的挪威女孩的简短报告，该女孩在 16 个月大时出现胃肠炎发作后出现严重胃肠道出血，与极高的丙氨酸和天冬氨酸转氨酶、凝血时间略有增加以及白蛋白水平略有下降有关。随后，她经历了两次感染相关的酮症低血糖、代谢性酸中毒和乳酸水平升高。在一项受控禁食测试中也证实了类似的生化特征，该测试在 17 小时后引发了低血糖。禁食 12 小时后的尿液显示 3-羟基丁二酸以及富马酸和戊二酸的排泄增加。

维埃拉等人（2017）研究了一对由远亲近亲出生的芬兰姐妹和兄弟，以及一个没有亲属关系的芬兰男孩，患有不明原因的儿童低血糖。这位芬兰女孩因颤抖和烦躁而出现低血糖，需要在出生后 24 小时内输注葡萄糖；她在 14 个月大时经历了第二次低血糖，此前她经历了约 12 小时的过夜禁食。血乳酸、丙氨酸氨基转移酶轻度升高，血氨正常。肝脏超声检查显示肝脏大小增加和回声增强，提示弥漫性实质损伤。她的弟弟直到 15 个月大时才出现明显的健康问题，当时他在禁食 13 小时后被发现出现低血糖，谷丙转氨酶略有升高，但血氨正常。 3个月后肝脏超声显示大小处于正常上限，回声正常。第三名芬兰患者是一名无血缘关系的男孩，直到 4.5 岁才健康，当时他早上癫痫发作，并被发现低血糖。他没有感染迹象，但前一天晚上非常活跃。乳酸、丙酮酸和氨正常，游离脂肪酸升高，GPT 轻度升高。在所有 3 名患者中，半定量尿液有机酸分析显示出显着的 TCA 循环代谢物，特别是富马酸盐。所有小鼠都接受低脂肪、高碳水化合物饮食和频繁喂养，并且分别在 5 岁、2.5 岁和 6.8 岁时表现出正常的生长和发育。除了2.75岁时女孩因疾病出现低血糖外，没有再发生低血糖。

在一篇评论中，Goetz 等人（2022）描述了来自 25 个家庭的 32 名患者的临床特征。 7 名患者在新生儿期出现低血糖，新生儿期后出现低血糖的平均年龄为 2.6 岁。低血糖通常是由禁食、疾病或儿童体力活动引发的。在成人中，触发因素包括饮酒、哺乳和运动。大多数患者有阵发性低血糖，15 名患者有低血糖惊厥。患者的异常实验室检查结果包括尿液有机酸富马酸、苹果酸和α-酮戊二酸水平升高，血浆氨基酸谷氨酰胺水平升高而鸟氨酸、瓜氨酸和精氨酸水平降低。在大多数患者中，异常生化结果在健康状态下恢复正常。肝脏受累很常见，包括低血糖发作期间丙氨酸和天冬氨酸转氨酶水平升高，低血糖发作期间 1 名患者肝脏肿大，以及 2 名患者肝实质高回声。二十八名患者认知和神经发育正常。一名患者在 3.5 岁时因禁食相关的低血糖、癫痫发作和脑水肿死亡。

▼ 分子遗传学

Adams 等人的 2 姐妹经历了多次与疾病或禁食相关的低血糖和乳酸性酸中毒，她们的父母都是德系犹太人，非近亲结婚（2014）进行了全外显子组测序，并鉴定了 PCK1 基因错义突变的纯合性（I45T; 614168.0001）。每个姐妹还分别存在另一个基因 RAI1（607642）和 GRIN2B（138252）的从头突变杂合子，已知每个基因都与智力和发育迟缓相关，导致 Smith-Magenis 综合征（SMS; 182290）姐姐患有智力发育障碍 6（MRD6；613970）。亚当斯等人（2014）的结论是，这个家族证明了复杂的医学疾病可以代表多种疾病的同时发生。

Santra 等人在一名 4 岁巴基斯坦男孩中，由来自多位近亲家庭的第三表兄弟父母所生，他在 9 个月大时出现短暂性急性肝功能衰竭，生化模式提示尿素循环紊乱（2016）进行了全外显子组测序，并鉴定了 PCK1 基因（614168.0002）中 12 bp 缺失的纯合性，该基因与家族中的疾病完全分离。 3 岁时的肝活检分析排除了共存的 IX 型糖原贮积病（参见 306000）作为患者表现的促成因素。作者认为，让人联想到近端尿素循环缺陷的氨基酸谱可能是由于 TCA 循环代谢物的积累，通过替代催化反应引发通量增加。他们指出，PEPCK 缺乏可能是导致儿童肝衰竭的一个未被充分认识但可以治疗的原因，而肝衰竭与导致长期饥饿的疾病有关。

Vieira 等人发现，两名芬兰同胞和一名无亲属关系的芬兰男孩患有不明原因的儿童低血糖症（2017）进行了全外显子组测序，并鉴定了 PCK1 基因（G309R; 614168.0003）中错义突变的纯合性，该突变在两个家族中与疾病分离。维埃拉等人（2017）指出，G309R 突变此前曾在国会摘要中报道过（Tangeraas 等人，2016），该突变是在患有低血糖、肝功能障碍和胃肠道出血的患者的复合杂合性中发现的。后一位患者的另一个突变是 1-bp 缺失，预计会导致移码和过早终止密码子。

在文献综述中，Goetz 等人（2022）在来自 25 个 PCKDC 家族的 32 名患者中发现了 PCK1 基因的双等位基因突变。在患者中鉴定出 9 种突变和 8 种个体基因型。这些突变包括6个错义突变、1个移码突变和2个剪接位点突变。在 6 名患者中鉴定出复合杂合突变，在 26 名患者中鉴定出纯合突变。 Gly309-to-arg（G309R；614168.0003）是最常见的突变，发生在 27 名患者（包括 22 名纯合子）中，并且似乎在芬兰人群中流行。在gnomAD数据库（v2.1.1）中，G309R存在于361个杂合子和3个纯合子个体中。