贝利姆肌病 1； BTHLM1

贝勒姆肌病
良性先天性肌病，伴有挛缩
良性先天性肌营养不良
肌营养不良症，肢带，常染色体显性遗传 5； LMDD5

有证据表明 Bethlem 肌病 1（BTHLM1）是由 COL6A1 基因（120220）、COL6A2 基因（120240）或 COL6A3 基因（120250）的杂合突变引起。据报道，两名患者的 COL6A2 基因存在复合杂合突变。

另请参见乌尔里希先天性肌营养不良症 1（UCMD1; 254090），这是一种等位基因疾病，显示常染色体隐性遗传和更严重的表型。

贝特莱姆肌病的遗传异质性

BTHLM2（616471）是由 6q 染色体上的 COL12A1 基因（120320）突变引起的。

▼ 命名法

在第 229 届 ENMC 国际研讨会上，Straub 等人（2018）将由 VI 型胶原蛋白基因之一突变引起的常染色体显性贝特莱姆肌病归类为肢带型肌营养不良症（LGMDD5）的一种形式。

▼ 临床特征

Bethlem 和 van Wijngaarden（1976）描述了 3 个荷兰家庭，其中 28 名患者患有常染色体显性遗传的良性肌病。发病于婴儿早期，进展缓慢，许多患者已年老。患者躯干和四肢肌肉中度无力和萎缩，近端肌肉多于远端肌肉，伸肌多于屈肌。经常发现肘部和最后 4 个手指的指间关节早期屈曲挛缩，以及踝关节跖屈挛缩。与 Emery-Dreifuss 肌营养不良症（310300）相比，颈部和脊柱挛缩很少见（Mohire 等人，1988）。此外，28名患者中有4名患有先天性斜颈。血清肌酸磷酸激酶活性通常不升高，组织病理学结果非特异性。家谱调查显示，这三个至少从 18 世纪初就生活在荷兰的家庭之间没有任何关系。艺术等（1978）描述了另一个波兰血统的家庭，该家庭的 4 代人中有 6 名成员患有似乎相同的疾病。 1 名患者患有先天性斜颈。

施马尔布鲁赫等人（1987）描述了一个家庭，其中 3 代的男女成员都患有良性先天性肌营养不良症。症状出现在儿童早期，并且进展（如果有的话）也很缓慢。近端肢体肌肉、胸锁乳突肌和胫骨前肌受到影响。一名患者患有斜颈，所有人都患有跟腱缩短症。没有出现心肌病。肌酸激酶升高，组织学研究显示坏死性肌病，伴有明显的再生和异常肌原纤维（ringbinden）的形成以及纤维化。莱滕等人（1986）描述了患有先天性肌营养不良症的父女。肌肉活检发现线粒体异常。

梅里尼等人（1994）描述了 2 个患有早发、良性、常染色体显性挛缩肌病的家庭，并回顾了 6 个先前报道的患有 Bethlem 肌病的家庭。在这两个家庭中，都存在多起男性间遗传的病例。 21 名接受检查的成员中，有 15 名被证明患有伴有挛缩的肌病，尽管其中一些人受到的影响非常轻微，以至于他们认为自己没有症状。肌电图显示肌病模式，神经传导测试正常。 CT扫描显示出乎意料的椎旁肌肉和相对保留的臀肌的严重脂肪替代。梅里尼等人（1994）认为 Bethlem 肌病的特征是最后 4 个手指挛缩。超过一半的受试者也存在肘部挛缩，但严重程度没有金刚砂肌营养不良症那么严重。没有心脏或呼吸系统受累。

远山等人（1994）描述了一对受影响的母女，她们患有挛缩和轻度近端无力。肌肉活检显示营养不良特征，并有纤维坏死和再生的证据。 CT 扫描显示椎旁肌肉体积减少，各种近端肌肉密度低，而远端肌肉组织基本正常。远山等人（1994）将他们的病例与贝特莱姆肌病区分开来，因为肌肉活检中发现了营养不良的变化。然而，贝特莱姆病例的临床表现与报道的相似。

Bethlem 肌病显示近端肌肉无力的分布与常染色体显性肢带型肌营养不良症中观察到的相似（参见例如 LGMDD1, 603511）。然而，Bethlem 肌病与大多数 LGMD 有两个不同之处：首先，Bethlem 肌病表现为关节挛缩，最常见于肘部、脚踝和颈部；其次，贝特莱姆肌病在儿童早期发病，而大多数显性 LGMD 则表现为成人发病。现在很明显，贝特莱姆肌病是一种成年期进行性疾病（Jobsis 等，1999）。许多患有贝斯莱姆肌病的患者在50岁后就需要轮椅，有些患者死于膈肌麻痹引起的呼吸衰竭（Haq等，1999）。

Lampe 和 Bushby（2005）对 VI 型胶原蛋白相关的肌肉疾病进行了综述。挛缩的发生是贝特莱姆肌病的一个标志。儿童时期，各种关节的挛缩可能会出现或消失，但几乎所有患者最终都会出现手指、手腕、肘部和踝关节的屈曲挛缩，这些除了虚弱之外，还会导致残疾。 Lampe 和 Bushby（2005）描绘了一些贝特莱姆肌病患者可能出现的不寻常的皮肤特征，包括毛囊角化过度、疤痕疙瘩形成和“香烟纸”现象。膝盖上有疤痕。

▼ 遗传

贝特莱姆肌病通常以常染色体显性遗传模式遗传。然而，瓜兰迪等人（2009）报道了 2 名无关的 Bethlem 肌病患者，他们都是 COL6A2 基因截短突变和错义突变的复合杂合子（Q819X，120240.0011 和 R830Q/R843W，120240.0017；R366X，120240.0018 和 D871N，120240。 0019，分别）。两名患者成年后仍能行走，肌肉活检和成纤维细胞研究显示不同程度的 VI 型胶原微丝形成异常。瓜兰迪等人（2009）指出，贝特莱姆肌病中尚未有常染色体隐性遗传的报道，并表明与 VI 型胶原相关的肌病包括一系列严重程度各异的病症。此外，这些患者的研究结果并不支持纯粹的单倍体不足作为贝特莱姆肌病的致病机制，并表明一些先前报道的患者可能存在第二个缺失突变。这些患者的基因型发现对遗传咨询具有重要意义。

▼ 测绘

斯佩尔等人（1995）研究了家族与 Bethlem 肌病的联系，最初由 Mohire 等人报道（1988）。对 16 名受影响成员以及 10 名未受影响的亲属和 4 名配偶进行了连锁分析。与 5 号染色体上 7-cM LGMD1A 间隔的连锁可以被排除。

遗传异质性

Jobsis 等人在 6 个荷兰家庭中（1996）证明了与染色体 21q22.3 上高度多态性微卫星标记的连锁。观察到标记 PFKL 的最大 2 点 Lod 得分为 6.86，性别平均重组分数为 0.05。一次重组事件被认为排除了 VI 型胶原蛋白 α-1 基因（120220）作为候选基因。

斯佩尔等人（1996）报道了一个法裔加拿大血统大家庭的连锁分析结果，该家庭的 36 名成员中有 19 人患有贝特莱姆肌病。诊断标准包括肢体近端无力、关节挛缩以及大约 2 至 5 岁时出现儿童期症状。由于胶原蛋白基因被假定为 Bethlem 肌病的候选基因，对应到 21 号染色体，Speer 等人（1996）分析了染色体 2q 上的 COL6A3 基因（120250）区域。在 Bethlem 肌病与标记物 D2S345 和 D2S338 之间观察到 Lod 评分为 8.13 和 7.03。对 2 号染色体标记的分析允许将疾病基因定位到由 D2S336 和 D2S395 跨越的 17 cM 间隔。荧光原位杂交研究表明COL6A3基因位于D2S336和D2S395之间。斯佩尔等人（1996）报告说，这一发现与 Jobsis 等人描述的荷兰家庭中的假设一致（1996）以及他们报道的家族中，Bethlem 肌病是由 VI 型胶原蛋白不同亚基的突变引起的。 9 个家族显示出与 21q22.3 上的 COL6A1-COL6A2 簇的遗传连锁，而 1 个家族显示出与靠近 COL6A3 的 2q37 上的标记的连锁。

▼ 诊断

希克斯等人（2008）发现，与肌肉中 VI 型胶原和位于基底层的基底膜蛋白（HSPG2; 142461）的免疫荧光相比，怀疑患有 Bethlem 肌病的患者的皮肤活检来源的成纤维细胞培养物中的 VI 型胶原的免疫荧光标记高度预测 COL6A 突变样品。超过 78% 的基因确诊患者中检测到胶原蛋白 VI 成纤维细胞标记模式异常。在 19 名基因型未知的患者中，成纤维细胞技术提供了 75% 的阳性预测值、100% 的敏感性和阴性预测值以及 63% 的特异性。

▼ 临床管理

梅里尼等人（2008）发现，对一名 Bethlem 肌病患者和 4 名 UCMD 患者进行 2 次口服环孢素 A 治疗，1 个月后骨骼肌活检中线粒体功能障碍和细胞凋亡减少。还观察到肌肉再生的细胞迹象。由于时间有限，无法评估临床反应，但该研究提供了原理证明，并表明线粒体功能障碍在该疾病的发病机制中发挥着关键作用。

▼ 分子遗传学

Jobsis 等人在患有贝特莱姆肌病的亲属中受影响（1996）证明了 COL6A1 基因的突变（120220.0001）。在来自其他 2 个亲属的受影响成员中，Jobsis 等人（1996）发现了 COL6A2 基因的突变（120240.0001）。与层粘连蛋白 α-2 亚基突变的先天性肌营养不良症中肌营养不良蛋白相关复合物锚定功能的假定扰动类似，这些观察结果向 Jobsis 等人提出了建议（1996）贝特莱姆肌病的类似机制。

Merlini 等人之前报道过，意大利一个患有 Bethlem 肌病的家庭成员中（1994），Vanegas 等人（2002）鉴定了 COL6A1 基因中的杂合剪接位点突变（120220.0008）。

兰佩等人（2005）对 79 名乌尔里希先天性肌营养不良症（UCMD; 254090）或 Bethlem 肌病患者的基因组 DNA 中的所有 3 个 COL6 基因进行了测序，并在 62% 的患者中发现了其中 1 个 COL6 基因的假定突变。一些患者表现出不止一种 COL6 基因的变化，一些 UCMD 患者似乎患有显性而非隐性疾病。兰佩等人（2005）得出的结论是，这些发现可以解释隐性模型下与 COL6 基因无关的部分或全部 UCMD 病例，并指出本研究中产生的大量 SNP 可能对于确定主要表型变异具有重要意义。见于这组疾病。

卢西奥利等人（2005）在 30 名临床诊断为 Bethlem 肌病的无关先证者中，有 16 名发现了 COL6A1 基因的 8 个不同突变； 30 名先证者中有 2 名分别具有 COL6A2 基因和 COL6A3 基因突变。最常见的 COL6A1 突变是剪接位点突变（120220.0006）。

Baker 等人在 2 名无关的贝特莱姆肌病患者中进行了研究（2007）鉴定了 COL6A2 基因中的 2 个不同的杂合突变（120240.0009; 120240.0010）。体外研究表明 VI 型胶原合成和分泌存在缺陷。

Baker 等人在 2 名无关的贝特莱姆肌病患者中进行了研究（2007）在 COL6A3 基因中鉴定出 2 个不同的杂合突变（120250.0005; 120250.0006）。

▼ 基因型/表型相关性

布里纳斯等人（2010）将 49 名因 3 个 COL6A 基因中的 1 个基因突变而导致肌营养不良的患者分为 3 个临床组：9 名（18%）具有严重挛缩表型且从未实现行走，26 名（53%）具有中度表型，最初能够行走，但在童年后期往往会失去行走能力，其中 14 人（29%）的病情较轻，平均年龄为 20 岁时仍能行走。所有患者成纤维细胞均表现出 COL6A 分泌缺失或减少，并频繁出现细胞内滞留，且水平下降与疾病严重程度增加相关。遗传分析显示，该队列中的突变分布相等：COL6A1 中有 17 个突变（30%），COL6A2 有 26 个突变（46%），COL6A3 有 13 个突变（23%）。 30 名患者（61%）具有显性新生突变，18 名患者具有隐性突变。 14 名患者（28.5%）存在截短突变。三螺旋（TH）结构域之前或之内的纯合截短突变与最严重的表型相关。中等表型与杂合突变相关，杂合突变导致部分 TH 结构域的跳过或影响 Gly-X-Y 结构域的甘氨酸残基。 RT-PCR 分析有助于确定剪接位点突变的影响。

VI 型胶原蛋白三螺旋（TH）结构域中保守的 Gly-X-Y 基序的取代是 VI 型胶原蛋白肌病中最常见的突变，几乎占所有致病突变的三分之一。巴特菲尔德等人（2013）分析了 194 名在 COL6A1、COL6A2 或 COL6A3 基因的 TH 结构域中具有甘氨酸取代的个体的基因型/表型相关性。该队列包括 97 个新报告病例和 97 个已发表病例。在所有 3 个基因中，89% 的突变聚集在第 17 个 Gly-X-Y 三联体（TH17）之前的 N 末端区域。这一重要的里程碑由 COL6A3 链中的半胱氨酸残基界定，这些残基形成稳定四聚体的二硫键。在 Gly-X-Y 三联体 10-15 关键区域内发生突变的患者往往比在该关键区域外发生突变的患者具有更严重的表型。然而，相同的甘氨酸取代与严重和轻微的表型相关。最常见的突变是 COL6A1 基因（120220.0012）中的 G284R，在 28 例具有可变表型的病例中发现。 TH 结构域中的甘氨酸取代在 96% 的情况下占显性作用，隐性突变往往发生在 TH 结构域的 C 末端。巴特菲尔德等人（2013）的结论是，该区域中甘氨酸取代的聚集不是基于一级序列的特征，而是反映了该结构域的功能重要性。

▼ 动物模型

梅纳扎等人（2010）研究了单胺氧化酶（MAO）在线粒体中产生的活性氧（ROS）是否有助于肌营养不良症的发病机制。 Pargyline 是一种 MAO 抑制剂，可减少 ROS 积累，并对 Col6a1 -/- 小鼠（贝特莱姆肌病和乌尔里希先天性肌营养不良模型（UCMD; 254090）模型）和 mdx 小鼠（杜氏肌营养不良模型）的营养不良表型产生有益影响营养不良（310200）。在 Col6a1 -/- 和 mdx 肌肉中均检测到肌原纤维蛋白的氧化，通过原肌球蛋白中二硫键跨桥的形成进行探测（参见 191010）。值得注意的是，帕吉林显着减少 Col6a1 -/- 小鼠的肌纤维凋亡并改善肌肉力量。梅纳扎等人（2010）得出结论，MAO 在肌营养不良症中具有新颖且决定性的作用，增加了线粒体关键作用的证据，并表明 MAO 抑制具有治疗潜力。