载脂蛋白 C-II 缺乏症

IB 型高脂蛋白血症
C-II 脱脂蛋白血症
APOC2 缺陷

有证据表明载脂蛋白 C-II 缺陷或载脂蛋白 IB 型是由染色体 19q13 上的 APOC2 基因（608083）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

在临床和生化方面，apoC-II 缺乏症与脂蛋白脂肪酶缺乏症或 I 型高脂蛋白血症（238600）非常相似，因此被称为 IB 型高脂蛋白血症。

▼ 临床特征

布雷肯里奇等人（1978）报道了第一例 apoC-II 完全缺乏和甘油三酯水平高的病例，患者为一名 59 岁男性，他从 18 岁开始患有慢性上腹痛，并患有糖尿病 11 年。他的父母是远房表兄弟。注射外源性高密度脂蛋白可将血浆甘油三酯降低至接近正常值。 Cox 等人通过一名慢性胰腺炎患者确定了一个英国血统的近亲繁殖家族（1978）发现了 8 个 apoC-II 缺陷纯合子（包括先证者）。他们都表现出明显的空腹乳糜微粒血症和甘油三酯血症。 8 人中有 5 人曾患过一次或多次胰腺炎，发病年龄从 6 岁到 39 岁不等。杂合子可以通过VLDL中apoC-II与apoC-III的比值和血浆脂蛋白脂肪酶活化试验来鉴定。他们没有黄瘤。考克斯等人（1978）表明，居住在加勒比地区的受影响者的饮食可能直到最近才保护他们免受遗传病的不良影响。如果少于 15% 的卡路里来自脂肪，则可以实现甘油三酯的降低。

山村等人（1979）描述了受影响的日本姐妹和兄弟，年龄分别为 13 岁和 15 ，来自表亲交配。临床上正常，由于乳糜微粒血症引起的血清混浊而被确定。已证明载脂蛋白 C-II 缺乏。杂合子尽管血浆载脂蛋白C-II降低，但血浆脂质和脂蛋白未见异常。佐久等人（1984）得出结论，黄色瘤和肝脾肿大在 C-II 脱脂蛋白血症中比脂蛋白脂肪酶缺乏症中少见。

巴乔等人（1986）研究了一对年龄分别为 41 岁和 39 岁的 IB 型高脂蛋白血症兄妹。血浆甘油三酯和乳糜微粒显着升高，而低密度脂蛋白和高密度脂蛋白降低。弟弟经常出现腹痛，常伴有发疹性黄色瘤；经家庭筛查发现，该姐妹没有出现症状。两人均患有肝脾肿大。在两名患者中均发现了apoC-II 的变体apoC-II（Padova），其表观分子量较低，等电点呈酸性。通过输注正常血浆或注射具有生物活性的合成的apoC-II的44至79个氨基酸残基肽片段来纠正显着的高甘油三酯血症。注射合成肽后，效果持续 13 至 20 天。

卡普尔索等人（1980, 1988）描述了 2 例 apoC-II 缺乏症。卡普尔索等人（1988）发现虽然血浆中检测不到apoC-II，但在肠粘膜的肠上皮细胞内可以检测到apoC-II。 Maguire 等人在 apoC-II 缺陷患者的血浆中检测到了 apoC-II 的非功能性突变形式（1984）。尽管这些形式的蛋白质的分子量与功能蛋白相似，但它们不激活脂蛋白脂肪酶，不能与apoC-II多克隆抗体形成不溶性抗原抗体复合物，并且在聚丙烯酰胺凝胶等电点表现出异常行为聚焦。

大野等人（1989）描述了一名在新生儿期发现患有 apoC-II 缺陷的婴儿的病例。出生后6天测定血清胆红素时发现乳白色血清。 7天时，他的许多部位已经出现了爆发性黄色瘤。

威尔逊等人（2003）报道了一名患有 apoC-II 缺陷的婴儿，伴有大量高乳糜微粒血症和严重的“脂质脑病”。她在 5 周大时出现嗜睡、大头畸形和明显的肝脾肿大。抽出的血液呈严重高脂血症（“草莓奶油色”），并显示严重的高甘油三酯血症和高胆固醇血症。头颅 MRI 显示眼后房有脂肪聚集、明显的脑萎缩以及硬膜外脂肪沉积。她表现出严重的神经系统异常和发育迟缓。尽管低脂饮食实现了生化控制，但她的神经系统仍然受损。在患者和她的妹妹中，威尔逊等人（2003）鉴定出 APOC2 基因中的纯合突变（608083.0012）。有亲属关系的父母和所有未受影响的兄弟姐妹都是该突变的杂合子。

▼ 测绘

Humphries 等人在 2 个患有 apoC-II 缺陷的家庭中（1984）发现与 19 号染色体上的 APOC2 结构基因存在连锁。

▼ 分子遗传学

Cox 等人报道的 IB 型高脂蛋白血症家族的研究中（1978），康纳利等人（1987）在扩展谱系中鉴定出 14 个纯合子和 23 个专性杂合子。在这个家庭受影响的成员中，康纳利等人（1987）和考克斯等人（1988）证明了 APOC2 基因（608083.0004）中存在 1 bp 缺失。

在患有 apoC-II（Padova）变异的患者中，例如 Baggio 等人所描述的患者（1986），福乔等人（1989）发现了 APOC2 基因的突变（608083.0002）。

约翰森等人（2012）对 413 名血浆甘油三酯水平高于第 95 个百分位数的欧洲血统加拿大成年患者和 324 名基于人群的对照人群中与高甘油三酯血症相关的候选基因进行了重新测序。罕见的非同义变异在高甘油三酯血症病理生理学中建立的基因中最为丰富，包括 APOC2，并且与对照组相比，在高甘油三酯血症患者中大量存在（增加 2.3 倍；p = 0.0050）。作者表示，他们的发现支持人类多基因高甘油三酯血症中已知基因和新基因中罕见变异的累积负担。