家族性 BEHCET 样自身炎症综合征 1； AIFBL1

AIFBL

有证据表明家族性 Behcet 样自身炎症综合征 1（AIFBL1） 是由染色体 6q23 上的 TNFAIP3 基因（191163） 杂合突变引起。

▼ 说明

家族性白塞样自身炎症综合征-1（AIFBL1） 是一种常染色体显性单基因自身炎症性疾病，主要特征为影响口腔粘膜、胃肠道和生殖器区域的疼痛性和复发性粘膜溃疡。症状通常在头十年出现，但也有报道称症状出现较晚。其他更多变的特征包括皮疹、葡萄膜炎和多关节炎，与全身性高炎症状态一致。许多患者有自身免疫性疾病的证据。极少数患者还可能同时存在免疫缺陷的特征，包括反复感染，某些白细胞数量较低或免疫细胞功能受损。该疾病是由于突变型 TNFAIP3 未能抑制 NFKB（参见 164011）信号通路中炎症细胞因子的激活所致；用肿瘤坏死因子（TNFA；191160）抑制剂治疗可能有益。尽管 AIFBL1 的一些临床特征与白塞病（109650） 相似，但白塞病更常见的形式被认为是多基因的，通常在成年早期发病较晚，并且症状通常仅限于粘膜（Zhou 总结）等人，2016 年；Aeschlimann 等人，2018 年；Kadowaki 等人，2018 年）。

AIFBL 的遗传异质性

另请参见 AIFBL2（301074），由染色体 Xq26 上的 ELF4 基因（300775） 突变引起，以及 AIFBL3（618287），由染色体 11q13 上的 RELA 基因（164014） 突变引起。

▼ 临床特征

周等人（2016） 报告了 14 名患有常染色体显性自身炎症性疾病的患者，其中 12 名女性和 2 名男性，来自 6 个不相关的家庭。除 1 名患者于 29 岁时发病外，所有患者的发病年龄均为 2 至 16 岁。患者患有口腔和生殖器溃疡，让人想起白塞病（参见 109650）。在一些患者中发现的其他特征包括多关节炎、皮疹、葡萄膜炎（3 名患者）和胃肠道炎症或溃疡（4 名患者）。 2 名患者出现周期性发热，1 名患者出现溶血性贫血，1 名患者出现特发性血小板减少症。 1个家庭的3名患者有狼疮抗凝物和其他自身抗体，另外3名无关的患者有抗核自身抗体。一些患者对 TNF 抑制剂或秋水仙碱治疗有反应。

艾施利曼等人（2018） 回顾了 Zhou 等人之前报道的来自 6 个无关家庭的 15 名患有 AIFBL1 的患者（2016） 并报告了另一名患者（P16），该患者在 1 周龄时出现粘膜和胃肠道溃疡，并于 8 岁时死亡。他的临床特征与克罗恩病和白塞病一致。他喂养不良，患有腹泻和肠穿孔、小血管中枢神经系统血管炎、高血糖、白内障和高血压。在患者队列中，家庭之间和家庭内部的病程差异很大，并且一些临床特征在几年内出现。所有患者均出现反复疼痛的口腔、生殖器和/或胃肠道溃疡。疾病期间不同时间点出现的其他常见特征包括胃肠道不适（56%）、多关节炎和/或关节痛（56%）、皮肤受累（50%）和反复发烧（50%）。眼部和心血管受累也较少观察到（每种特征的患者均为 19%）。一些患者患有严重的多系统炎症，其中 2 例患有中枢神经系统血管炎。实验室研究通常显示复发期间急性期反应物升高，以及各种自身抗体水平波动。 7 名患者（44%） 患有复发性上呼吸道和下呼吸道感染，包括细菌性和病毒性感染，2 名同胞（来自家族 5 的 P11 和 P12）患有免疫缺陷，IgG 低、疫苗接种反应差、淋巴细胞减少和反复感染。没有患者出现淋巴瘤或恶性肿瘤。作者认为表型变异是由于等位基因或环境因素的改变造成的。

门胁等人（2018） 报告了来自 9 个无关日本家庭的 30 名 AIFBL1 患者。 22 名患者被确认为 TNFAIP3 突变携带者，其中 8 名患者因具有常染色体显性遗传的 Behcet 样表型而临床诊断为该疾病。患者年龄从11个月到71岁不等，大多在10岁以内发病，但也有少数在青少年时期发病。主要特征包括反复发炎，伴有发烧和粘膜溃疡，类似于白塞病，但只有不到一半的患者符合白塞病的全部诊断标准。大多数患者因肠道炎症、溃疡而出现复发性口疮、生殖器溃疡或腹部症状。偶尔也观察到多关节炎；少数患者在出现粘膜溃疡之前就出现多关节炎。即使在家庭内部，这种疾病的表型和严重程度也存在差异。有些人只有口腔炎，而另一些人则有更严重的全身受累，在婴儿期发病。更多变化的特征包括皮疹、关节痛和过敏。没有人出现葡萄膜炎或眼部症状。自身免疫性疾病的发病率很高，包括系统性红斑狼疮（SLE）、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、自身免疫性肝炎、肾病综合征和桥本甲状腺炎。在几名患者中发现了自身抗体。实验室研究显示促炎细胞因子过量产生，包括 TNFA（191160）、TNFR1（191190）、IL6（147620）、IL18（600953） 和 IP10（CXCL10; 147310），与炎症小体的激活一致。还有过量的分化辅助 T 17（Th17） 细胞。抗 TNF 药物治疗成功地诱导了一些患者的病情缓解。

董等人（2019） 报告了一名 13 岁中国男孩，有间歇性发热、弥漫性淋巴结肿大、关节炎和复发性胃肠道溃疡病史。他还出现皮疹和红细胞沉降率（ESR）升高。自2岁起，他的扁桃体炎反复发作，并持续感染EBV。实验室研究显示某些 T 细胞亚群存在轻度异常，包括效应记忆细胞毒性 T 细胞比例增加，辅助性 T 细胞和 CD8+ 细胞毒性 T 细胞数量减少。 IgG正常，但IgE和IgA升高。阿昔洛韦和类固醇治疗导致短暂的临床改善。他的母亲也携带这种突变，病程较轻，从小就反复发烧和持续性口腔溃疡。与对照组相比，患者及其母亲的 TNFA（191160） 水平均显着升高，这与自身炎症一致。

甘斯等人（2020） 报道了一名 27 岁德系犹太裔男子，他因自童年后期以来反复发烧、感染、口腔和生殖器溃疡以及慢性腹泻而被转诊。既往有反复鼻窦肺部感染、结膜炎、病毒性支气管炎、皮肤感染、龋齿、幽门螺杆菌胃炎、EBV病毒血症病史。他还患有肝脾肿大。实验室研究显示低丙种球蛋白血症、疫苗反应差、B 细胞和 CD4+ T 细胞低、调节性 T 细胞减少、增殖 T 细胞反应差以及无功能的 NK 细胞数量减少。这些发现与联合免疫缺陷以及自身免疫和自身炎症的复杂免疫表型一致。他的细胞因子谱显示炎症标记物升高，患者细胞显示 NFKB 通路激活，干扰素反应基因表达增加。还注意到贫血。他对阿那白滞素治疗和免疫球蛋白替代反应良好。该病例报告将与 TNFAIP3 突变相关的免疫失调表型扩大到包括联合免疫缺陷。

▼ 遗传

Zhou等人报道的AIFBL1在家庭中的遗传模式（2016）和 Kadowaki 等人（2018） 与具有可变表达性的常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 6 个患有 AIFBL1 的无关家庭的受影响成员中，Zhou 等人（2016） 在 TNFAIP3 基因中发现了 6 个不同的杂合截短突变（191163.0001-191163.0006）。前2个家族的突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；在直接筛查 TNFAIP3 突变的 150 名患有类似疾病的先证者中，有 3 人发现了 3 个后续突变。第 6 种突变是在 768 名接受靶向测序的白塞病患者（109650） 中的 1 人身上发现的。体外功能性细胞表达研究表明，所有突变均未能抑制 TNF 诱导的 NFKB（参见 164011）活性，尽管不是以显性失活方式，这表明单倍体不足是一种疾病机制。与对照细胞相比，患者细胞显示 TNFAIP3 向 TNFR 复合物的募集减少（参见 191190）。患者来源的细胞显示 IKKA（600664） 和 IKKB（603258） 磷酸化增加，随后 I-kappa-B-α（NFKBIA; 164008） 降解，同时 NFKB p65 亚基（RELA; 164014） 发生核易位，并且NFKB 介导的促炎细胞因子的表达，与 NFKB 通路的激活一致。表达突变蛋白的细胞在用 TNF 刺激后，从 TRAF6（602355）、NEMO（IKBKG; 300248） 和 RIP1（603453） 中删除 lys63 连接的泛素存在缺陷，表明去泛素化效率低下。与对照组相比，患者血清中促炎细胞因子的水平显着升高，并显示出 IL1B（147720） 信号传导增加的证据。

Kadowaki 等人在来自 9 个不相关的日本家庭的 22 名患有 AIFBL1 的患者中（2018） 鉴定了 TNFAIP3 基因的杂合突变（参见，例如，191163.0007）。有5个移码突变、2个剪接位点突变、1个无义突变和1个错义变异，表明单倍体不足是发病机制。对携带突变的细胞进行蛋白质印迹分析表明，与对照相比，无义突变和移码突变（而非 C243Y 错义变体）导致蛋白质水平降低。使用荧光素酶报告基因的体外功能表达测定表明，与野生型相比，无义突变和移码突变（而非 C243Y 错义变体）导致 NFKB 基因活性增加，这与缺陷的 TNFAIP3 功能一致。作者推测 A20 单倍体不足是疾病的致病机制。

在一名患有 AIFBL1 的 13 岁中国男孩中，Dong 等人（2019） 鉴定了 TNFAIP3 基因中的杂合错义突变（M476I; 191163.0008）。该突变是通过基于三重组的外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但公共数据库中不存在该突变。该突变遗传自患者母亲，她的症状较轻，与可变的外显率和表达率一致。与对照组相比，用 LPS 刺激后，患者细胞的 TNFAIP3 mRNA 和蛋白质水平降低。与对照组相比，即使没有刺激，患者细胞的 NFKB1（164011） 信号通路的激活也有所增加。

Gans 等人在一名患有 AIFBL1 的 27 岁德系犹太人后裔中（2020） 鉴定了 TNFAIP3 基因中的杂合移码突变（191163.0009）。该突变是通过全外显子组测序发现的，但并不存在于群体数据库中。该突变发生在 N 末端卵巢肿瘤结构域。尚未对该变体进行家族分离研究和功能研究，但预计会导致 TNFAIP3 的单倍体不足。