SMAD 特异性 E3 泛素蛋白连接酶 1； SMURF1

SMAD 泛素化调节因子 1

HGNC 批准的基因符号：SMURF1

细胞遗传学位置：7q22.1 基因组坐标（GRCh38）：7:99,027,440-99,144,108（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Zhu 等人使用青蛙 Smad1（601595）作为诱饵进行酵母 2 杂交筛选（1999）鉴定了编码青蛙和人类 SMURF1 的 cDNA。青蛙和人类的SMURF1含有731个氨基酸，具有91%的同一性，与酵母Pub1关系最密切，并且与E3泛素连接酶的Hect亚类具有显着的同源性。

▼ 基因功能

朱等人（1999）发现 SMURF1 的表达引起 SMAD1 和 SMAD5（603110）表达的剂量依赖性下降，它们在骨形态发生蛋白（BMP；参见 603248）信号传导中发挥作用，但不影响 SMAD2（601366）或 SMAD3 的表达。 603109），其在 TGFB（190180）信号传导中发挥作用。脉冲追踪分析表明，SMAD 蛋白的降解是通过 SMAD Hect 结构域的泛素化并转运至蛋白酶体而发生的。突变分析表明，SMURF1 的 WW 基序通过其 PY 基序与 SMAD1 和 SMAD5 关联。在青蛙卵中，Smurf1 mRNA 定位于动物极；青蛙胚胎中的异位Smurf1抑制BMP信号的传递，影响模式形成。

王等人（2003）发现Smurf1，一种HECT结构域E3泛素连接酶，调节细胞极性和突出活性，并且是维持肿瘤细胞转化的形态和运动性所必需的。非典型蛋白激酶 C-zeta（PKC2; 176982）是 Cdc42（116952）/Rac1（602048）-PAR6（607484）极性复合物的效应子，它将 Smurf1 招募到细胞突起，控制 RhoA（165390）的局部水平。因此，Smurf1 将极性复合物与片状伪足和丝状伪足中 RhoA 的降解联系起来，以防止动态膜运动期间的 RhoA 信号传导。

Crose 等人利用 RNA 干扰（2009）表明，敲除小鼠脑内皮细胞中的 Ccm2（607929）会导致单层通透性增加、小管形成减少以及受伤后细胞迁移减少。这些影响与 RhoA 水平升高有关。免疫共沉淀分析显示 Ccm2 直接结合 Smurf1。结构域分析表明，Ccm2 的 PTB 结构域直接结合 Smurf1 的 HECT 结构域，并且相互作用的目标是 Smurf1 与 Ccm2 复合物主要位于细胞外围。 Ccm2 和 Smurf1 的共表达导致细胞变圆，可能是由于 RhoA 的缺失。克罗斯等人（2009）得出结论，CCM2 通过调节 SMURF1 引导的 RHOA 降解来促进内皮细胞完整性

奥维达尔等人（2011）进行了高内涵、基于图像的全基因组小干扰 RNA 筛选，以检测辛德比斯病毒衣壳蛋白与自噬溶酶体共定位所需的基因。他们鉴定了病毒自噬所需的 141 个候选基因，这些基因富含与 mRNA 加工、干扰素信号传导、囊泡转移、细胞骨架运动功能和代谢相关的细胞途径。其中 96 个基因也是 Parkin（602544）介导的线粒体自噬所必需的，表明常见的分子决定簇可能参与病毒核衣壳的自噬靶向和受损线粒体的自噬靶向。缺乏这些基因产物之一（含 C2 结构域的蛋白质 SMURF1）的鼠胚胎成纤维细胞，在辛德毕斯病毒和单纯疱疹病毒的自噬体靶向以及受损线粒体的清除方面存在缺陷。此外，SMURF1缺陷小鼠的心脏、大脑和肝脏中积累了受损的线粒体。因此，Orvedahl 等人（2011）得出的结论是，他们的研究确定了选择性自噬的候选决定因素，并将 SMURF1 定义为病毒自噬和线粒体自噬的介质。

▼ 测绘

Scott（2001）基于 SMURF1 序列（GenBank AF199364）和 7 号染色体克隆 RP4-808A1（GenBank AC004893）之间的序列相似性，将 SMURF1 基因对应到 7q21.1-q31.1。

▼ 动物模型

山下等人（2005）发现 Smurf1 -/- 小鼠以预期的孟德尔比例出生，发育正常，并且具有生育能力，但由于成骨细胞活性增强，它们的骨矿物质密度随着年龄的增长而增加。 Smurf1 -/- 小鼠的成骨细胞数量显示正常。从颅骨培养的 Smurf1 -/- 成骨细胞显示出胶原基质的产生增加以及矿化骨结节的大小和数量增加。生化分析显示，Smurf1 促进 Mekk2（MAP3K2；609487）的泛素化和降解，Mekk2 是 JNK（参见 601158）信号通路中的上游激酶。 Smurf1 的缺失增加了 Smurf1 -/- 细胞对 BMP 信号传导的敏感性。免疫沉淀分析揭示了 Smurf1 和 Mekk2 之间的直接相互作用，并且这种相互作用取决于 Mekk2 磷酸化。

郭等人（2008）指出，过度表达人 TNF（191160）的转基因小鼠表现出长骨体积减少、矿化骨结节形成减少和关节炎。他们表明，TNF 过度表达通过增加 Smurf1 的表达来诱导骨质流失，从而导致 Smad1 和 Runx2 泛素化和蛋白酶体降解（600211）。 TNF 转基因小鼠中 Smurf1 的缺失可防止全身性骨质流失并提高骨强度。