角质细胞分化因子 1； KDF1

1 号染色体开放阅读框 172； C1ORF172

HGNC 批准的基因符号：KDF1

细胞遗传学位置：1p36.11 基因组坐标（GRCh38）：1:26,949,562-26,960,468（来自 NCBI）

▼ 说明

KDF1 似乎在角质形成细胞成熟中发挥作用（Lee et al., 2013）。

▼ 克隆与表达

通过数据库分析，Lee 等人（2013） 鉴定出人类 KDF1。推导的 398 个氨基酸蛋白具有 N 末端富含脯氨酸的区域，随后是富含半胱氨酸的区域。它与小鼠 Kdf1 具有 90% 的氨基酸同一性，并且在哺乳动物中高度保守，在鸟类、两栖动物和鱼类中具有更远的直系同源物。胚胎第 12.5 天（E12.5） 小鼠的原位杂交在单层真皮角质形成细胞的细胞质中检测到 Kdf1。在分层开始时，Kdf1 在基底真皮层和棘真皮层的细胞边界处富集，但在分化程度更高的层中变得更加弥散。在 E18.5 时，在表皮基底层和基底上层以及发育中的毛囊内检测到最高的 Kdf1 表达。

▼ 测绘

李等人（2013） 指出 KDF1 基因对应到染色体 1p36。他们将小鼠 Kdf1 基因定位到 4 号染色体的一个区域，该区域与人类 1p36 号染色体具有同线性。

▼ 分子遗传学

在一个 3 代沙特家族中，孤立出常染色体显性遗传性少汗性外胚层发育不良，累及头发、牙齿和指甲（ECTD12；617337），Shamseldin 等人（2017） 鉴定了 KDF1 基因（F251L; 616758.0001） 中的错义突变的杂合性，该突变与疾病完全分离。沙姆塞尔丁等人（2017） 指出 Lee 等人描述的基因敲除小鼠表型（2013）（参见动物模型）非常让人想起这个家族的表型。

▼ 动物模型

在 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU） 诱导的诱变筛选中，Lee 等人（2013）发现了一种隐性小鼠突变，他们将其命名为简写（shd）。 Shd 纯合子似乎没有耳朵和张嘴，前肢较短，尾巴、后肢和生殖器融合。骨骼分析显示 shd/shd 小鼠存在所有四肢和尾巴。明显缺乏后肢和尾巴是由于表皮大量增厚和过度生长，覆盖了解剖特征并呈现出光滑、紧绷的表面。口腔和食管也显示上皮融合。 Shd/shd 小鼠在出生时死亡，可能是由于表皮覆盖鼻子和嘴巴开口，阻碍了呼吸。 Shd 杂合子是有活力的、可育的，并且在表型上与野生型同窝出生的动物没有区别。对 shd/shd 皮肤的检查显示基底上角质形成细胞保留了增殖潜力，导致表皮过度增厚、分化不良，在 E18.5 时缺乏正常的屏障功能。李等人（2013） 将 shd 突变鉴定为 Kdf1 基因外显子 3 上游 14 bp 内含子 2 内的 T 到 G 颠换，引入了假定的剪接受体位点。 RT-PCR 和序列分析揭示了 2 个 shd 特异性剪接变体，其中一个是较长但超出框的转录本，另一个缺少外显子 3，导致框内删除。预计剪接变体编码的蛋白质在高度保守的 C 端结构域发生变化。 Lee等人使用双突变小鼠（2013） 发现证据表明 Kdf1 通过抑制 p63（TP63; 603273） 并通过与细胞周期调节因子 Sfn（601290） 密切相互作用来诱导基底上细胞的终末分化来抑制基底细胞增殖。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 外胚层发育不良 12，缺汗/毛发/牙齿/指甲类型（1 个家族）
KDF1、PHE251LEU

Shamseldin 等人在沙特第 3 代家族的受影响成员中分离出常染色体显性遗传性少汗性外胚层发育不良，累及头发、牙齿和指甲（ECTD12；617337）（2017） 鉴定了 KDF1 基因外显子 2 中 c.753C-A 颠换（c.753C-A，NM_152365）的杂合性，导致高度保守残基处的 phe251 至 leu（F251L） 取代。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 817 个沙特外显子组或 ExAC 数据库中未发现。没有进行功能研究。