自身炎症性疾病，家族性，BEHCET 样 3； AIFBL3

慢性皮肤粘膜溃疡；CMCU

有证据表明家族性 Behcet 样自身炎症性疾病 3（AIFBL3） 是由染色体 11q13 上 RELA 基因（164014） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

家族性 Behcet 样自身炎症性疾病 3（AIFBL3） 是一种常染色体显性遗传疾病，主要特征为慢性皮肤粘膜溃疡（Lecerf 等人的总结，2023）。

有关 AIFBL 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 AIFBL1（616744）。

▼ 临床特征

巴德兰等人（2017） 报道了一个 2 代家庭，其中一名母亲和她的 3 个孩子在生命的最初几年出现与念珠菌感染无关的慢性皮肤粘膜溃疡。女性先证者在 3 岁时出现阵发性急性回肠炎，伴有发烧、呕吐、腹痛和白细胞增多，但没有感染证据。她对肿瘤坏死因子（TNF；191160）抑制剂的治疗反应良好。无反复感染史，免疫学评估正常。尽管母亲有阴道受累，但并未对母亲和受影响的同胞进行详细评估。患者的情况是这样的：溃疡特别发生在富含微生物群的口腔、胃肠道和阴道粘膜中，Badran 等人（2017） 认为可能作为炎症刺激诱导 TNF 释放，导致粘膜损伤和上皮恢复受损。所有 4 名受影响的家庭成员都有 RELA 基因突变。

阿迪布等人（2021） 描述了来自爱尔兰家族 3 代的 5 名 AIFBL3 患者。先证者（患者 I.2）在青少年时期曾有过一段时期反复出现严重口腔溃疡，但后来得到了缓解。他的两个女儿（患者 II.2 和 II.5）分别在 10 岁和 15 岁时患有早发白塞病。他们的症状包括复发性口腔和生殖器溃疡以及皮肤脓疱。另一个女儿患上了复发性视神经炎。

莱塞尔夫等人（2023） 报道了一个家庭中有 7 名成员患有白塞样综合征且 RELA 基因发生突变。详细描述了四名患者。患者1，20，女性，自婴儿期起就患有反复口腔溃疡。 16岁时，她出现生殖器溃疡、眼压升高和视神经变薄。患者2，男，5，自婴儿期起发热、生殖器溃疡，自2岁起口腔溃疡。他的皮疹与结节性红斑一致。 4岁时，他患有巩膜外层炎。患者3，32，女性，自12岁起就有口腔和生殖器溃疡。患者 4 是一名 7 岁男性，有口腔和生殖器病变并伴有发烧。他还患有复发性葡萄膜炎和结膜炎。据推测还有另外五名家庭成员受到影响。

▼ 临床管理

Badran 等人诊断该患者患有慢性皮肤粘膜溃疡（2017） 对 TNF 抑制剂治疗反应良好。

莱塞尔夫等人（2023） 报道称，他们报告的 AIFBL3 家族中的 2 名成员在接受秋水仙碱治疗后疾病发作减少，1 名患者在接受 PDE4（见 600126）抑制剂阿普斯特治疗后疾病特征有所改善。

▼ 遗传

Badran 等人报道了 AIFBL3 在家族中的遗传模式（2017） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Badran 等人在患有 AIFBL3 的家庭受影响成员中（2017） 鉴定了 RELA 基因（164014.0001） 中的杂合剪接位点突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者细胞的 RELA 表达和蛋白质水平降低了 50%，与单倍体不足相一致。与对照组相比，患者成纤维细胞显示出明显更多的 TNF 诱导的细胞死亡和 半胱天冬酶-8（CASP8；610763）裂解，同时 NFKB（参见 164011）激活显着减少。基质细胞的存活选择性受损，但淋巴细胞的存活率没有受损。 TNF 刺激后，白细胞介素 6（IL6；147620） 分泌受损，这与 NFKB 激活受损一致。基因表达研究表明，暴露于 TNF 后，患者成纤维细胞中 NFκB 依赖性抗凋亡基因的上调有所减少。研究结果表明，RELA 单倍体不足会导致 TNF 激活下游的 NFKB 活性受损，从而导致抗凋亡基因的上调受损并增加基质细胞凋亡。因此，粘膜细胞依赖于双等位基因 RELA 的表达来防止 TNF 介导的细胞死亡。

在一个患有 AIFBL3 的爱尔兰家庭中，Adeeb 等人（2021） 鉴定了 RELA 基因突变的杂合性（c.1459delC; 164014.0003）。当用针对 RELA N 末端的抗体进行探测时，患者 PBMC 中的蛋白质印迹分析显示出 2 个条带，一条对应于野生型 RELA，一条对应于截短的 RELA 蛋白。然而，当用针对 C 末端的抗体探测时，仅鉴定出野生型条带，这对应于突变蛋白中 C 末端残基的丢失。与对照组相比，患者 PBMC 在基线时表现出 RELA、TNFAIP3（191163） 和 NFKBIA（164008） 基因表达升高，但在 TNF 诱导后这 3 个基因的表达降低。将具有 c.1459delC 突变的 RELA 转染至 HEK293 细胞中，荧光素酶测定表明，与野生型相比，对 TNF 的转录激活减少。与野生型相比，转染的细胞在暴露于 TNF 时也表现出细胞凋亡增加，并且 BAX（600040） 的表达增加。

Lecerf 等人在 AIFBL3 家族的 7 名成员中（2023） 鉴定了 RELA 基因突变的杂合性（c.1004dupC; 164014.0003）。该突变通过全外显子组或全基因组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。与对照组相比，患者来源的 PBMC 的脂多糖刺激导致 p65 磷酸化程度最低，pERK 降低（见 601795），这与 RELA 单倍体不足一致。

▼ 动物模型

巴德兰等人（2017） 发现，单倍剂量不足的 Rela +/- 小鼠因暴露于 TNF 而出现皮肤溃疡，伴有表皮脱落，真皮和皮下组织中中性粒细胞和巨噬细胞占主导地位。对 Rela 嵌合突变小鼠的研究表明，粘膜溃疡是由于上皮细胞和基质细胞缺陷所致，而不是骨髓来源的免疫细胞缺陷所致。