先天性 X 连锁脑积水； HYCX

由于先天性西尔维乌斯导水管狭窄导致脑积水； HSAS
HSAS1
X 连锁脑积水
导水管狭窄，X 连锁； XLAS

X 连锁先天性脑积水（HYCX） 是由编码 L1 细胞粘附分子（L1CAM；308840） 的基因突变引起的。

MASA 综合征（303350） 是一种等位基因疾病。

▼ 说明

X连锁隐性先天性脑积水（HYCX）是最常见的遗传性脑积水。该表型包括脑室扩大和智力低下，通常包括痉挛性截瘫和拇指内收。最严重的病例在产前或围产期死亡，伴有严重脑积水和头围增大。西尔维乌斯导水管狭窄常常与该疾病相关（Rosenthal 等，1992）。

有关脑积水的非综合征常染色体隐性遗传形式的讨论，请参阅 HYC1（236600）。

▼ 临床特征

脑积水可能会停止，主要表现为智力缺陷和痉挛性截瘫。拇指发育不全和挛缩是其特征（Edwards，1961），但在 Bickers 和 Adams（1949）以及后来的 Holmes 和 Nash（1967）研究的家族中 7 名受影响的男性中，没有任何一个出现这种情况。

Sovik 等人报道的一个挪威家庭（1977），8 名受影响的儿童中，除 1 名外，其余所有儿童均在出生后 10 天内死亡。未发现拇指挛缩。霍华德等人（1981） 指出，大约三分之一的先天性脑积水病例是导水管狭窄的结果，但并非所有这些都是 X 连锁形式。到 1981 年，至少有 32 个家庭被报告为 X 连锁型。在大约一半的家庭中，一些受影响的成员发现拇指内收弯曲。克莱威尔等人（1982） 报道了 2 名男性同胞患有 X 连锁导水管狭窄。没有观察到拇指内收，但其中一名婴儿表现出手腕和掌指关节的双侧屈曲收缩——这一发现是在胎龄 16 周时进行第一次超声评估时发现的。

在澳大利亚维多利亚州进行的一项为期 20 年的非交通性脑积水研究中（Halliday 等，1986），发现了 12 例确诊病例和 13 例可能病例。在所有 9 例可提供髓质尸检切片的病例中均未发现金字塔。大多数患者出现锥体束征；幸存者中智力低下是很常见的。 44% 的病例发生拇指内收。

凯利等人报道的家庭（1988） 再次强调，尽管严重发育迟缓，但 XLAS 可能伴有正常大小的头部，并且除了导水管狭窄之外，还可能出现严重的中枢神经系统畸形。 Serville 等人研究的 5 代谱系的结果（1992）强调了表型变异。受影响的男性的心室扩张要么是严重的，在产前诊断出来的，要么是中度的，与长期生存一致，很少或没有大头畸形。

施兰德-斯图姆佩尔等人（1995）报道了5个患有明确脑积水的家庭，并伴有各种特征，包括大头畸形、智力低下、痉挛性截瘫、内收拇指和胼胝体发育不全。

据报道，一些 X 连锁脑积水患者患有先天性巨结肠（参见，例如，Okamoto 等人，1997 年；Parisi 等人，2002 年；Okamoto 等人，2004 年）或先天性特发性假性肠梗阻（Bott 等人， 2004）。

雷恩伯格等人（2011） 报道了一名瑞典婴儿，在 36 周时通过胎儿超声检查发现脑积水。妊娠。出生后不久，他就被发现患有全身肌张力减退和双侧拇指内收。他在儿童早期表现出发育迟缓和认知障碍。值得注意的是，2 名已故的舅舅有脑积水、认知障碍、痉挛性截瘫和拇指内收的家族史。遗传分析发现先证者、其未受影响的母亲、外祖母和妹妹的 L1CAM 基因（308840.0018） 存在剪接位点突变。先证者的突变是半合子，他的女性亲属的突变是杂合子。雷恩伯格等人（2011） 指出，母亲在 46 岁时患上了转移性透明细胞肾细胞癌（RCC；144700），他们推测 L1CAM 突变可能刺激了该患者的肿瘤迁移和生长。

▼ 诊断

Sajid 和 Copple（1968） 在两兄弟中发现基底印迹（109500） 是一个相关特征，并提出了其在诊断中的有用性。

脑积水的诊断是通过脑成像确定的，如果存在巨头畸形，则可能会被怀疑。在威廉姆斯等人描述的一个荷兰家庭中（1987），头围逐渐增加导致 3 名患者诊断；然而，对于 5 名头部尺寸正常的患者，最初的诊断是“非特异性的”。智力低下。所有大头症患者均存在中度至重度脑积水，枕额周正常的 5 例患者中，有 3 例存在中度至重度脑积水。脑部 CT 扫描未显示这些患者存在导水管狭窄。图中展示了典型的紧握拇指。

产前诊断

产前诊断可以通过超声检查来确定（Schrander-Stumpel 等，1995）。

▼ 临床管理

克莱威尔等人（1982） 在一个可能患有 X 连锁导水管狭窄的 24 周胎儿中植入了脑室羊膜分流术。胎头大小正常增大，直到第 32 周后分流失败。 34 周剖腹产后，放置标准脑室腹腔分流术。威廉姆森等人（1984） 讨论了先天性脑积水的异质性和胎儿手术的指征。他们认为 X 连锁导水管狭窄可能最适合这种治疗。

▼ 群体遗传学

在芝加哥的一项研究中，Burton（1979） 估计“男性中高达 25% 的导水管阻塞可能是 X 连锁隐性遗传疾病的结果。”

罗森塔尔等人（1992） 指出，大约 1/30,000 名男性新生儿中会出现 HYCX。在一项关于脑内积水和导水管狭窄的研究中，Haverkamp 等人（1999） 发现 13 名患者（37.1%） 有遗传病因，35 名患者中有 2 名以 X 连锁脑积水为异常基础。

▼ 发病机制

兰德里厄等人（1979） 未能在一个有许多病例的家庭中发现 1 名受影响男性的导水管狭窄，尽管存在一些与脑干受压相一致的变化。这一经验使他们认为导水管狭窄是一种继发现象，脑积水是从交通形式开始的。在突变小鼠和病毒诱导的实验性脑积水中也已知先有交通性脑积水，随后出现导水管狭窄。瓦拉迪等人（1987） 还报告了一例不伴有导水管狭窄的 X 连锁脑积水病例，并回顾了其他观察结果，表明导水管狭窄是 X 连锁脑积水的继发现象。威廉姆斯等人（1987） 提出了一种可能性，即导水管狭窄（当存在时）不是脑积水的原因而是结果。如果属实，则常用的 X 连锁导水管狭窄这一名称可能用词不当。兰德里厄等人（1979） 得出的结论是，大约四分之一的病例出现拇指内收，这并不是继发于神经系统缺陷，而是一种发育缺陷，即拇指外展肌和伸肌的局部萎缩或发育不全。结论是基于电生理学检查结果和手术期间的直接观察。 “紧握拇指”可能很难与通常与严重脑积水相关的双锥体综合征中的拇指痉挛性屈曲区分开来。

▼ 测绘

威廉姆斯等人（1989） 发现 X 连锁脑积水与 F8C（300841） 和 Xq28 处的 DNA 标记 DXS52 相关；在 theta = 0.00 时，最大 lod 分数分别为 2.52 和 3.23。在他们的完整报告中，威廉姆斯等人（1990） 给出了以下数据：DXS52，最大 lod = 6.52，theta = 0.03； F8C，最大 lod = 4.32，theta = 0.00； DXS15，最大 lod = 3.40，theta = 0.00。塞尔维尔等人（1992） 证实了 HSAS1 基因在 5 代谱系中定位于 Xq28；对于与 DXS52 的连接，最大 lod = 4.57，theta = 0.04。威廉姆斯等人（1992） 认为这种形式的脑积水是最常见的遗传类型，并使用一组 18 个 Xq27-q28 标记基因座来缩小 HSAS 基因在 13 个不同种族起源家族中的定位范围。多点连锁分析将该基因定位于Xq28的端粒部分，在距离DXS52远端0.5 cM处的最大lod得分为20.91。 HSAS 和 F8C 之间的一次交叉表明 HSAS 基因最接近 F8C。因此，HSAS 可能位于 DXS52 和 F8C 之间大约 2 Mb 的区域。 Lyonnet 等人也得出了类似的结论（1992） 在 5 个可能孤立的家庭中，Jouet 等人（1993） 其他 4 篇。

异质性

可能存在单独形式的 X 连锁脑积水；应变等人（1994） 研究了一个具有典型 X 连锁导水管狭窄的家族，其中排除了与 L1CAM 基因区域标记的连锁，并与更近端的位点建立了紧密连锁。

▼ 分子遗传学

X连锁脑积水的基因缺陷的性质是通过候选基因方法确定的。施兰德-斯图姆佩尔等人（1990） 指出 HYCX 和 MASA 综合征（303350） 与 Xq28 的相似联系以及两种疾病的重叠特征表明它们可能是等位基因。基于这些和其他观察，罗森塔尔等人（1992） 检查了 HSAS 家族中的 L1CAM 基因，并发现了与该疾病分离的点突变（308840.0001）。

弗林斯等人（1991）报道了一个3代家庭的研究结果，进一步表明X连锁复杂性痉挛性截瘫、MASA综合征和由于Sylvius导水管先天性狭窄导致的X连锁脑积水是同一位点突变的不同临床表现在 Xq28。鲁伊斯等人（1995） 在该家族的 2 名受影响的男性中发现了 L1CAM 基因的新突变（I179S; 308840.0010）。

冈本等人（1997） 在一名具有 X 连锁脑积水特征、同时患有先天性巨结肠和腭裂的儿童中发现了 L1CAM 基因（308840.0012） 的突变。母亲的突变是杂合的。冈本等人（1997） 承认 X 连锁脑积水和先天性巨结肠在该患者中可能是孤立的事件，但表明 L1CAM 可能导致这两种表型。另外三名患有 X 连锁脑积水并同时患有先天性巨结肠症的患者被发现 L1CAM 基因存在突变（参见 308840.0014-308840.0015）。

博特等人（2004） 描述了 X 连锁脑积水与 Sylvius 导水管狭窄和一种先天性特发性假性肠梗阻（300048） 之间的关联，其中婴儿缺乏 Cajal 细胞。该患者的L1CAM基因外显子22（308840.0016）携带突变，该基因编码L1CAM蛋白的纤连蛋白III型结构域；其他 L1CAM 突变与先天性巨结肠有关，是肠道远端神经嵴细胞迁移的定量缺陷。博特等人（2004） 表明 L1CAM 突变可能导致一种代表 Cajal 细胞分化缺陷的肠梗阻。

▼ 历史

Scharli（1976） 描述了两姐妹因西尔维乌斯导水管狭窄而导致的脑积水，她们在青春期出现症状。其中一位姐妹生下了一名患有导水管闭锁的女孩。所有 3 人均通过脑室分流术成功治疗。他们似乎患有与这里讨论的不同的疾病。

有关 X 连锁先天性脑积水伴白内障的历史记录，请参阅 302200。