锌指蛋白 462； ZNF462

KIAA1803

HGNC 批准的基因符号：ZNF462

细胞遗传学位置：9q31.2 基因组坐标（GRCh38）：9:106,860,158-107,013,634（来自 NCBI）

▼ 说明

ZNF462 基因编码的转录因子被认为在胚胎发育和染色质重塑中具有重要作用（Kruszka 等人总结，2019）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的胎儿人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（2001）克隆了 ZNF462，他们将其命名为 KIAA1803。推导的 1,299 个氨基酸蛋白具有 9 个 C2H2 锌指基序。 RT-PCR ELISA 在所有成人和胎儿组织以及所检查的特定成人大脑区域中检测到 KIAA1803。

通过蛋白质印迹分析，Wang 等人（2017）表明Zfp462在小鼠心脏、肝脏、肺、肾脏、肌肉和全脑中表达。 Zfp462 的表达量在大脑中最高，皮层和海马中的 Zfp462 表达量比其他大脑区域更丰富。

▼ 测绘

Hartz（2017）根据 ZNF462 序列（GenBank AL359561）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 ZNF462 基因对应到染色体 9q31.2。

▼ 基因功能

通过免疫沉淀分析，Wang 等人（2017）表明 Zfp462 与小鼠大脑中 Hoxb8（142963）的辅助因子 Pbx1（176310）相互作用。

▼ 分子遗传学

在患有 Weiss-Kruszka 综合征（WSKA; 618619）的 4 代家庭（家庭 1）的 4 名受影响成员中，Weiss 等人（2017）发现了 ZNF462 基因中的杂合无义突变（R1263X; 617371.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与家族中的疾病分离，有证据表明表达性可变。发现另外三名具有相似表型的无关患者在 ZNF462 基因中携带新杂合功能丧失突变（参见例如 617371.0002-617371.0003）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计所有变异都会导致功能丧失和单倍体不足。作者指出，ZNF462 基因在大多数哺乳动物中高度保守，并且不能容忍基于遗传变异数据库的功能丧失变异。

Kruszka 等人在 14 名无关的 WSKA 患者中进行了研究（2019）鉴定了 ZNF462 基因中的杂合功能丧失突变（参见，例如 617371.0004-617371.0007）。这些患者是通过多个研究和商业实验室的全外显子组或全基因组测序进行诊断的，其中 9 例是通过 GeneMatcher 发现的。大多数突变是从头发生的，但有一个例子是来自一位轻度受影响的父亲的父亲遗传，另一个例子是来自一位未受影响的母亲的母体遗传，她是突变的马赛克。大多数突变发生在外显子 3，该外显子占编码区的 54%。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预测所有变体都会导致 ZNF462 单倍体不足。

▼ 动物模型

王等人（2017）发现 Zfp462 -/- 小鼠发生产前死亡。与野生型相比，Zfp462 +/- 小鼠表现出 Zfp462 表达减少和出生后发育延迟，包括大脑发育。 Zfp462 +/- 小鼠中 Pbx1 和 Hoxb8 的蛋白表达降低。 Zfp462 +/- 小鼠表现出类似焦虑的行为以及过度的自我修饰，这种行为可以通过抗焦虑药物丙咪嗪治疗来减弱。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 韦斯-克鲁斯卡综合症
ZNF462、ARG1263TER

在患有 Weiss-Kruszka 综合征（WSKA; 618619）的 4 代家庭（家庭 1）的 4 名受影响成员中，Weiss 等人（2017）在 ZNF462 基因的外显子 3 中鉴定出杂合 c.3787C-T 转换（c.3787C-T, NM_021224.5），导致 arg1263 到 ter（R1263X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与家族中的疾病分离，有证据表明表达性可变。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失和单倍体不足。

.0002 韦斯-克鲁斯卡综合征
ZNF462，c.2979_2980delinsA

在一名患有 Weiss-Kruszka 综合征（WSKA; 618619）的 2 岁男孩（患者 2）中，Weiss 等人（2017）在 ZNF462 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 c.2979_2980delinsA 突变（c.2979_2980delinsA, NM_021224.5），导致移码和提前终止（Val994TrpfsTer147）。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失和单倍体不足。

.0003 韦斯-克鲁斯卡综合征
ZNF462，1-BP DEL，5145C

Weiss 等人对一名患有 Weiss-Kruszka 综合征（WSKA; 618619）的 9 岁男孩（患者 6）进行了研究（2017）在 ZNF462 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.5145delC, NM_021224.5），导致移码和提前终止（Tyr1716ThrfsTer28）。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失和单倍体不足。

.0004 韦斯-克鲁斯卡综合征
ZNF462，1-BP DEL，2542T

Kruszka 等人对一名患有 Weiss-Kruszka 综合征（WSKA; 618619）的 10 岁男孩（患者 2）进行了研究（2019）在 ZNF462 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.2542delT），导致移码和提前终止（Cys848ValfsTer66）。该突变是通过全外显子组测序发现的。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失和单倍体不足。

.0005 韦斯-克鲁斯卡综合征
ZNF462、ARG255TER

Kruszka 等人对一名患有 Weiss-Kruszka 综合征（WSKA; 618619）的拉丁美洲血统 14 岁女孩（患者 5）进行了研究（2019）在 ZNF462 基因的外显子 3 中鉴定出杂合 c.763C-T 转换（c.763C-T, NM_021224.5），导致 arg255 到 ter（R255X）取代。这种突变遗传自她的父亲，她的父亲有轻微但相似的特征，需要接受上睑下垂手术。该突变是通过全基因组测序发现的。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失和单倍体不足。

.0006 韦斯-克鲁斯卡综合征
ZNF462，1-BP DUP，882C

在一名患有 Weiss-Kruszka 综合征（WSKA; 618619）的 2 岁男孩（患者 8）中，Kruszka 等人（2019）在 ZNF462 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.882dupC, NM_021224.5），导致移码和提前终止（Ser295GlnfsTer64）。该突变是通过全外显子组测序发现的。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失和单倍体不足。

.0007 韦斯-克鲁斯卡综合症
ZNF462、GLN1389TER

在一名患有 Weiss-Kruszka 综合征（WSKA; 618619）的 15 岁男孩（患者 9）中，Kruszka 等人（2019）在 ZNF462 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 c.4165C-T 转换（c.4165C-T, NM_021224.5），导致 gln1389 到 ter（Q1389X）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现的。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失和单倍体不足。