轴后肩面部发育不全； POADS

米勒综合症
吉尼-维德曼综合症

有证据表明轴后肢端骨发育不全（POADS）（也称为米勒综合征）是由染色体 16q22 上的 DHODH 基因（126064） 的复合杂合突变引起的。

▼ 说明

Miller 综合征，或称轴后肢端骨发育不全，是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，临床特征为严重的小颌畸形、唇裂和/或腭裂、四肢轴后元件发育不全或发育不全、眼睑缺损和多生乳头（Ng 总结）等人，2010）。

▼ 临床特征

米勒等人（1979） 描述了 3 名患有轴后肢体缺陷、杯形耳和颧骨发育不全的患者，并回顾了其他报道的病例。米勒等人的一名患者的受影响同胞。 Fineman（1981） 报道了（1979）。

唐奈等人（1987）回顾了 7 个已发表的案例和 3 个亲自观察且以前未报告的案例。均发现颧骨发育不全和下眼睑外翻。小颌畸形是常见现象，并且会随着年龄的增长而改善。 10例中9例存在腭裂，仅2例存在唇裂。 10名患者中有7名双侧第五指缺失，包括第五掌骨，其他患者表现为单侧第五指发育不全或发育不全。大多数人前臂缩短，放射学证据显示尺骨发育不全。所有病例中第五个脚趾都缺失，有时第三个和第四个脚趾也缺失。智力看起来很正常。常染色体隐性遗传被认为是可能的。据说其中一个病例的父母有远亲关系。

Fryns 和 Van den Berghe（1988） 描述了一个男性病例。手和脚双侧第五指趾射线均缺失。存在软腭裂和硬腭裂以及颧骨发育不全。

赫扎诺夫斯卡等人（1989） 报道了 2 名不相关的患者，他们表现出颧骨发育不全、下眼睑外翻、小颌畸形、杯形耳朵以及 4 个肢体的第五趾射线缺失，伴有或不伴有前臂的相关异常。 Chrzanowska 和 Fryns（1993） 对 Chrzanowska 等人报告的第二名患者进行了随访（1989）和他的家人。先证者的生长和智力发育正常。他父母的第二次妊娠在第 31 周时因早产而自然终止。妊娠期间，双胞胎男孩出生，他们都有相同的轴后肢体缺陷，即所有 4 个肢体的第五指趾条均缺失。两人均在新生儿期死亡。颅骨无脑畸形表现为眼球突出、鼻子扁平、耳朵位置低。

Ogilvy-Stuart 和 Parsons（1991） 描述了受影响的兄弟姐妹。除了特征性的面部和四肢缺陷外，还记录了先前未描述的异常，包括中肠旋转不良、胃扭转和肾脏异常。 Fineman（1981） 报道了父母的近亲血亲关系。

维涅龙等人（1991）报道了一个病例并提出下颌面骨发育不全与Treacher Collins综合征相似（154500）。四肢轴后缺陷将该疾病与纳格综合征（154400） 区分开来，后者具有轴前肢体缺陷。

贾诺蒂等人（1992） 描述了男性和女性同胞中所谓的 POADS（轴后肢端骨发育不全综合征）。佩雷拉等人（1992） 报告了一个孤立的病例和第二个受影响的儿童，该儿童是 Richieri-Costa 和 Guiion-Almeida（1989） 先前报告的一个男孩的妹妹。佩雷拉等人（1992） 列出了这种综合征的散发性和家族性病例的主要临床特征，他们将其称为 Genee-Wiedemann 综合征（Genee, 1969; Wiedemann, 1973）。

表型复制

吴等人（2010） 评论说，在米勒综合征个体中观察到的畸形模式与胎儿暴露于甲氨蝶呤的个体中观察到的畸形模式相似。甲氨蝶呤是一种成熟的嘌呤生物合成抑制剂，其抗增殖作用被认为是由于其抑制二氢叶酸还原酶和叶酸依赖性转甲基作用。因此，嘌呤和嘧啶生物合成的缺陷似乎能够导致类似的出生缺陷模式。作者认为，DHODH 或编码从头嘧啶生物合成途径中的蛋白质的其他基因的功能多态性可能会影响对甲氨蝶呤胚胎病的易感性。

▼ 分子遗传学

Ng 等人在来自 3 个孤立亲属的 4 名受影响个体中（2010） 捕获编码区并对其进行测序，平均覆盖度为 40X，深度足以识别每个目标外显子组约 97% 的变异。根据公共 SNP 数据库和 8 个 HapMap 外显子组筛选 4 个人中每个人中具有 2 个先前未知变异的基因，确定了一个候选基因 DHODH（126064），它编码嘧啶从头生物合成途径中的关键酶。桑格测序证实了另外 3 个米勒综合征家族存在 DHODH 突变。总的来说，吴等人（2010） 通过外显子组和靶向重测序的结合，在 6 个患有米勒综合征的家族中鉴定出了 DHODH 基因的 11 种不同突变。发现受影响个体的每个父母都是杂合携带者，并且似乎没有任何突变是从头出现的。在有受影响同胞的亲属中，未受影响的同胞中没有一个是复合杂合子。在来自地理血统相匹配的未受影响个体的 200 条对照染色体中，未发现任何突变，且已进行基因分型。 10 个突变是错义的，2 个影响相同的密码子，1 个是 1 bp 插入缺失，预计会导致移码，导致下游 7 个氨基酸处出现终止密码子。两个不相关的米勒综合征个体共有一个突变（126064.0001），他们具有不同的自我认定地理血统。

吴等人（2010） 评论说 DHODH 突变导致米勒综合征的机制尚不清楚。二氢乳清酸脱氢酶催化二氢乳清酸转化为乳清酸，乳清酸是嘧啶从头生物合成途径的中间体，随后通过 UMP 合酶转化为尿苷单磷酸（UMP）。

罗奇等人（2010） 分析了一个 4 口之家的全基因组序列，该家庭由 2 名同胞及其父母组成。 Ng 等人报告了这两个同胞（2010） 受米勒综合症影响。基于家族的测序使 Roach 等人得以实现（2010） 精确描绘重组位点，识别 70% 的测序错误（准确率超过 99.999%），并识别非常罕见的单核苷酸多态性。他们还直接估计了每个单倍体基因组每个位置大约 1.1 x 10（-8） 的人类代间突变率。该家族的两个后代都患有 2 种隐性疾病：米勒综合征（该基因已同时被鉴定）和原发性纤毛运动障碍（608644）（此前已鉴定出其致病基因）。罗奇等人（2010） 得出的结论是，基于家族的基因组分析使作者能够将这两种孟德尔疾病的候选基因缩小到只有 4 个。

▼ 动物模型

T. H. Morgan（1910） 报道了果蝇的经典基本表型，其特征是翅膀异常、卵子发生缺陷和后腿畸形，是由影响嘧啶生物合成途径的突变引起的。这与 DHODH 突变影响的途径相同，导致米勒综合征（Ng et al., 2010）。

▼ 历史

由于 Miller 综合征和 Treacher Collins 综合征（154500） 之间的表型相似，这是由 TCOF1 基因（606847） 突变引起的，Splendore 等人（2002）对1名米勒综合征患者进行了TCOF1基因筛查，但没有发现突变。