贫血，先天性红细胞生成障碍，IV 型； CDAN4

CDA，IV 型

先天性红细胞生成障碍性贫血 IV 型（CDAN4） 是由染色体 19p13 上编码转录激活因子的 KLF1 基因（600599） 杂合突变引起的。

▼ 说明

先天性红细胞生成障碍性贫血 IV 型（CDAN4） 是一种常染色体显性红细胞疾病，其特征是红细胞生成无效和溶血，导致贫血。循环的成红细胞和骨髓中的成红细胞表现出各种形态异常。患有 CDAN4 的受影响个体的胎儿血红蛋白水平也升高（Arnaud 等人，2010 年总结）。

有关先天性红细胞生成障碍性贫血遗传异质性的讨论，请参阅 CDAN1（224120）。

▼ 临床特征

维克拉马辛哈等人（1991） 描述了一名 8 岁的丹麦女孩，由于一种新型先天性红细胞生成障碍性贫血，她在出生时患有严重贫血和水肿。她患有中度正色素性贫血、胎儿血红蛋白（HbF） 水平升高 50%、网织红细胞计数增加和高胆红素血症。骨髓涂片显示正常母细胞红细胞强烈增生，并有红细胞生成障碍的形态学证据；最常见的发育不良特征是多染性成红细胞和红细胞的嗜碱性点画，以及多染性成红细胞的核形状明显异常。电子显微镜研究表明，一些多染性成红细胞和一些红细胞含有圆形、拉长或不规则的包涵体。多染性成红细胞期似乎延长或停滞。对该患者的进一步研究表明，她具有持续的胚胎和胎儿血红蛋白（Tang 等人，1993），并且缺乏 CD44 的红细胞表达（107269）（Parsons 等人，1994）。该患者还具有独特的血型表型：In（a-b-）、Co（a-b-）。阿格雷等人（1994） 表明，该患者的红细胞中 AQP1 含量低于正常水平（107776） 的 10%，并且渗透水渗透性非常低，但未发现 AQP1 基因突变。该患者的 CDA 特征与其他 3 种 CDA 的特征不同。 CD44 和 AQP1 缺陷不被认为代表主要缺陷。

阿诺等人（2010） 报道了一名 28 周出生的男婴。妊娠期因急性胎儿窘迫，患有先天性红细胞生成障碍性贫血。 23 周时检测到胎儿水肿相关贫血。妊娠并接受2次宫内输血治疗。出生时，他患有严重的高胆红素血症、肝肿大、肥厚性心肌病以及多种畸形特征，包括小阴茎、尿道下裂、大前囟和距离过远。他需要每 2 至 3 周输血一次，直到 4 岁时进行脾切除术。脾切除后，他不再依赖输血，13 岁时就出现身材矮小。骨髓涂片显示红系谱系明显增生，导致 CDA 的诊断，但成红细胞的发育异常变化并不明显符合任何既定的分类。外周血涂片显示大量有核红细胞，表明去核失败和终末红细胞分化缺陷。电子显微镜显示各种超微结构异常，包括非典型细胞质内含物和扩大的核孔。流式细胞术显示 CD44 和 AQP1 表达联合缺陷仅限于红细胞。等电聚焦显示大量胎儿血红蛋白，表明珠蛋白基因表达失调（参见，例如，HBB，141900 和 HBG1，142200）。

▼ 分子遗传学

在 2 名无关的先天性红细胞生成障碍性贫血 IV 型患者中，其中一名是 Wickramasinghe 等报道的患者（1991），阿诺等人（2010） 鉴定出 KLF1 基因中的杂合从头突变（E325K; 600599.0006）。与野生型相比，突变蛋白对 CD44 和 AQP1 的转录活性显着降低，与临床发现一致。突变的 KLF1 蛋白也表现出显性负效应。研究结果表明，KLF1 基因在红细胞生成过程中多个基因的调节中发挥着关键作用，某些基因靶标的失调可导致红细胞生成障碍。