肉芽肿性疾病，慢性，常染色体隐性遗传，5； CGD5

CYBC1 缺陷导致的慢性肉芽肿性疾病

有证据表明常染色体隐性遗传性慢性肉芽肿病 5（CGD5） 是由染色体 17q25 上 CYBC1 基因（618334） 的纯合突变引起的。

▼ 说明

常染色体隐性遗传性慢性肉芽肿病 5（CGD5） 是一种原发性免疫缺陷病，其特征是在生命的第一个十年内反复发作感染和严重结肠炎。患者通常表现出炎症性肠病的特征，并且活检时可能显示肉芽肿。患者特别容易受到过氧化氢酶阳性微生物的影响，包括洋葱伯克霍尔德菌、军团菌和白色念珠菌。一些患者可能会出现自身炎症症状，包括在没有感染的情况下反复发热、溶血性贫血和淋巴细胞减少。其他特征可能包括身材矮小、病毒感染、皮肤脓肿、肺部感染和淋巴结炎。造血骨髓移植是有疗效的。该疾病是由于巨噬细胞和中性粒细胞中 NAPDH 氧化复合物氧化爆发受损所致（Arnadottir 等人，2018 年和 Thomas 等人，2019 年总结）。

有关 CGD 遗传异质性的讨论，请参阅 X 连锁形式（CGDX; 306400）。

▼ 临床特征

莫尼斯等人（2017）和托马斯等人（2019） 报告了一名男孩，其父母为沙特阿拉伯人，患有 CGD5 并有自身免疫性疾病的证据。他在婴儿期接种卡介苗后首次出现局部脓肿。大约 8 岁时，他的情况一直很好，但出现生长迟缓、身材矮小、反复出现肺部感染（扁桃体炎、咽炎和淋巴结肿大）的情况。随后，他出现了与炎症标志物升高、溶血性贫血和淋巴细胞减少相关的发热症状。其他特征包括肺炎球菌抗体反应下降、免疫球蛋白水平下降、肝脾肿大以及肺部和骨髓肉芽肿。与对照组相比，患者中性粒细胞的呼吸爆发活动受损。他接受了骨髓移植手术，恢复良好。

阿纳多蒂尔等人（2018）报道了 2 名冰岛兄弟患有 CGD5。这些男孩在 7 岁和 9 岁时，肠道活检显示肉芽肿性病变，最初被诊断患有克罗恩病。两人都有反复感染，包括皮肤感染、中耳炎、口腔或眼眶感染、淋巴结炎、病毒感染和肺炎。许多传染原是过氧化氢酶阳性病原体。鉴定出的具体微生物包括洋葱伯克霍尔德菌、军团菌、艰难梭菌和白色念珠菌。每个患者都曾有过一次急性胰腺炎发作。实验室研究表明 PMA 诱导的中性粒细胞氧化爆发受损，与 CGD 的诊断一致。两名患者均在17岁和18岁时接受了造血干细胞移植。哥哥死于并发症，而弟弟则成功移植并保持无症状。随后，作者又发现了另外 6 名患有类似疾病的冰岛患者。其中三人被诊断患有炎症性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎； 2 例患者确诊为肉芽肿性结肠炎。一名患者接受了全结肠切除术。这 6 名患者中，有 5 名患有明显感染，包括疱疹、痤疮、侵袭性肺炎球菌疾病和粟粒性结核病。更多变化的特征包括湿疹、慢性扁桃体炎和伴有纤维化的间质性肺病。一名患者的类风湿因子呈阳性。 1 名患者进行的中性粒细胞爆发试验结果异常。许多患者身材矮小。

▼ 遗传

Arnadottir 等人报道的 CGD5 在家庭中的遗传模式（2018） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Monies 等人在一名父母为沙特阿拉伯人、患有 CGD5 的患者中（2017）和托马斯等人（2019） 鉴定了 CYBC1 基因（618334.0001） 中的纯合剪接位点突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。患者 T 细胞的蛋白质印迹分析显示无法检测到 CYBC1 蛋白水平，患者中性粒细胞显示呼吸爆发活性受损，这与 NADPH 氧化酶的功能缺陷一致。

在 2 个患有 CGD5 的冰岛兄弟中，Arnadottir 等人（2018） 鉴定了 CYBC1 基因中的纯合无义突变（Y2X; 618334.0002）。该突变是通过全基因组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。 gnomAD 数据库中不存在该变体。对冰岛大型数据集的进一步分析发现了另外 6 名具有相似表型的患者，他们是 Y2X 纯合子。对 2 名患者的淋巴细胞进行蛋白质印迹分析，结果显示不存在全长蛋白。功能研究表明，1 名患者的中性粒细胞中 PMA 诱导的氧化爆发严重受损。在冰岛，该变异的发生频率估计为七十分之一，这与创始人效应一致。