色素性视网膜炎 27； RP27

视网膜变性，常染色体隐性遗传，色素聚集型，包括

有证据表明视网膜色素变性 27（RP27）是由染色体 14q11 上神经视网膜亮氨酸拉链基因（NRL; 162080）的杂合突变引起的。

据报道，一个临床诊断为聚集性色素型视网膜变性的家庭存在 NRL 基因复合杂合突变。

有关色素性视网膜炎的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 268000。

▼ 临床特征

在一个分离常染色体显性视网膜色素变性的第三代英国大家族（RP251）中，Bessant 等人（1999）排除了先前确定的常染色体显性基因座，并在受影响的成员中确定了 NRL 基因（S50T; 162080.0001）的杂合突变。贝桑特等人（2000）鉴定了另外 3 个携带相同突变的英国 RP 家族，并确定所有 4 个家族都是同一创始人的后裔。在所有 4 个家族中，表型是完全渗透的，并且仅表现出有限的变异性。其特征是早期视杆细胞功能严重丧失，而视锥细胞功能保留，并且黄斑水肿发生率非常高。

为了进一步定义与 NRL S50T 突变相关的表型，Bessant 等人（2003）对 25 名原生家庭成员（14 名受影响的成员、7 名未受影响的成员和 4 名配偶）进行了详细的临床、电生理学和心理物理学研究。他们还从 Bessant 等人确定的 3 个家族的 8 名个体的临床记录中获取了信息（2000）。贝桑特等人（2003）确定了表型的 7 个特征，这些特征结合起来表明存在潜在的 NRL 突变。 S50T 突变会导致严重的进行性视网膜营养不良，首先影响视杆细胞，然后影响视锥细胞。虽然视杆细胞功能在生命的前 20 年严重受损，但视锥细胞功能在此阶段仍保持相对较好的状态。随着疾病的进展，视锥细胞功能会显着丧失，并且在老年人中，视网膜电图的所有组成部分都无法检测到。 15 至 30 岁之间的患者几乎总是出现黄斑增厚，通常伴有视力轻度下降。随着疾病的进展，通常会观察到视力的显着丧失，通常与黄斑萎缩的牛眼模式的发展相关。即使在疾病后期，周边视网膜内色素形成也稀疏。随着营养不良的进展，会出现独特的视乳头周围脉络膜视网膜萎缩。

临床变异性

西口等人（2004）报道了 2 名同胞，临床诊断为簇状色素型常染色体隐性视网膜变性，他们携带 NRL 基因复合杂合突变（参见分子遗传学）。两个兄弟姐妹从小就患有夜盲症，这与视杆细胞功能的严重下降相一致。色觉正常，表明存在所有视锥细胞颜色类型；然而，用白底白光和黄底蓝光刺激评估的中央视野的比较与黄斑中短波长敏感视锥细胞的相对增强的功能一致。眼底有视网膜变性的迹象（例如血管衰减），并且在视网膜色素上皮水平的周围眼底中存在大量的、成块的色素沉积物。

▼ 测绘

Bessant 等人使用连锁分析（1999）将其家族 RP251 中的视网膜色素变性表型对应到染色体 14q11，标记 D14S64 处的最大 lod 得分为 5.72（theta = 0.0）。

▼ 分子遗传学

在一个患有常染色体显性色素性视网膜炎的第三代英国家庭中，Bessant 等人（1999）鉴定了 NRL 基因中的杂合错义突变（S50T; 162080.0001）。贝桑特等人（2000）在另外 3 个家族中发现了 S50T 突变，并表明携带该突变的所有 4 个家族都是同一创始人的后裔。

Nishiguchi 等人在 2 名临床诊断为聚集色素型视网膜变性的同胞中（2004）鉴定了 NRL 基因（224insC, 162080.0002）和（L160P, 162080.0003）中的复合杂合突变。西口等人（2004）指出之前没有报道过具有 NRL -/- 基因型的人类；仅报道了不太可能是无效等位基因的显性 NRL 突变。所有已发表的显性 NRL 突变都是错义变化，影响 3 个残基中的 1 个：ser50、pro51 或 gly122。具有隐性 NRL 突变的患者具有与 NR2E3 基因（604485）突变引起的特征相似的特征，NR2E3 基因是人类增强型 S 锥综合征（ESCS；268100）的唯一已知原因。除了保留 S 锥体功能外，具有隐性 NR2E3 或 NRL 突变的患者还具有相似的眼底视网膜内色素沉着模式。这种所谓的聚集性色素性视网膜变性见于大约 0.5% 的 RP 病例。大约一半的聚集性色素性视网膜变性患者的 NR2E3 基因发生突变，被认为患有增强型 S 锥综合征。西口等人（2004）得出的结论是，与 NR2E3 突变相比，NRL 突变是成簇色素性视网膜变性的不太常见的原因。

埃尔南等人（2012）在 50 名西班牙常染色体显性 RP 先证者中筛选了 NRL 基因，并在 1 名先证者中发现了杂合错义突变（M96T; 162080.0004）。先证者的母亲和一位姨妈也是该突变的杂合子；这三人都在二十岁或三十岁的时候患上了夜盲症，比之前报道的 NRL 基因突变的疾病发病时间要晚。体外功能分析表明，M96T 突变体增加反式激活的程度低于 S50T 或 P51L（参见 Martinez-Gimeno 等，2001）突变体蛋白。此外，先证者的姐姐和表弟携带该突变，但分别在 37 岁和 45 岁时仍然无症状。埃尔南等人（2012）表明 NRL 突变可能不是该家族中 RP 的唯一原因；然而，通过 DNA 捕获和大规模下一代测序对 550 个视网膜候选基因进行分析，并未揭示该家族中与 RP 共分离的任何其他基因组变异。