威斯科特-奥尔德里奇综合症; WAS
威斯科特-奥尔德里奇综合征 1； WAS1
奥尔德里奇综合症
湿疹-血小板减少症-免疫缺陷综合症
免疫缺陷2； IMD2
Wiskott-Aldrich 综合征（WAS） 是由染色体 Xp11 上的 WAS 基因（300392） 突变引起的。
▼ 说明
Wiskott-Aldrich 综合征（WAS） 是一种 X 连锁隐性免疫缺陷病，其特征是血小板减少、湿疹和反复感染（Lemahieu 等，1999）。
威斯科特-奥尔德里奇综合征的遗传异质性
请参见 Wiskott-Aldrich 综合征 2（WAS2；614493），由 WIPF1 基因（602357） 突变引起。另请参阅 600903 了解该疾病可能的常染色体显性形式。
▼ 临床特征
Wiskott-Aldrich 综合征的表现是湿疹、血小板减少、易感染和血性腹泻。死亡通常发生在 10 岁之前。奥尔德里奇等人报道的原始美国亲属（1954） 具有荷兰血统； Wiskott（1937）的3名患者是德国人。在慕尼黑工作的威斯科特将患者的这种疾病称为“韦尔霍夫病”。血小板减少性紫癜的同名名称。 Van den Bosch 和 Drukker（1964）描述了荷兰的几个家庭。 5 名女性携带者中有 3 名的血小板计数低于正常下限。
佩里等人（1980） 报告称，1935 年之前出生的患者的中位生存期从 8 个月增加到 1964 年之后出生的患者的 6.5 年。在调查时，一名患者已存活至 36 岁。死亡原因主要是感染或出血，但 301 名患者中有 36 名（12%）患有恶性肿瘤：23 名淋巴网状肿瘤，7 名白血病（1966） 提请注意网状内皮系统恶性肿瘤的发生，他们在 4 名同胞中的 2 名中发现了这种情况，并在 5 例报告的病例中发现了这种情况。
卡普索尼等人（1986） 描述了一名患有 WAS 的 19 岁男子。此前仅描述了 7 名 18 岁以上的受影响者。斯坦登等人（1986）报道了一个有 6 个同胞、13 名男性的家族，通过女性有亲属关系，患有遗传性血小板减少症，被认为是 WAS 的一种变异，因为它与血清 IgA 升高和轻度肾病有关。其中五人从婴儿期起就患有严重的湿疹，但没有异常的感染易感性。血小板体积减少。古腾堡等人（1970）报道了一个类似的家庭。对3名患者进行了肾活检。首先，发现晚期膜增生性肾小球肾炎，伴有补体和 IgG 沉积在基底膜上。第二例发现系膜性肾小球肾炎，伴有局灶性肾小球硬化以及补体和 IgA 沉积。第三个显示出轻微的肾小球肾炎。斯坦登等人（1986） 得出的结论是，尽管两种疾病的临床相似且 IgA 升高，但该疾病与 Berger 病不同（161950）。斯皮特勒等人（1980） 在参与转移因子治疗研究的 32 名 WAS 患者中发现了 5 名肾病，转移因子是一种可透析的白细胞提取物，可增强细胞免疫。尽管肾病在没有这种治疗的情况下发生，但时间关系表明转移因子加剧了问题。
McEnery 和 Nash（1973） 描述了 2 名不相关的男性与 WAS 和婴儿皮质骨质增生症（Caffey 病；114000） 的关联，Abinun 等人（1988）也描述了一个案例。因此，免疫缺陷可能在婴儿皮质骨质增生的发病机制中发挥作用。梅罗波尔等人（1992）报道了一名24岁男性WAS并发T细胞大细胞淋巴瘤和卡波西肉瘤的病例（148000）。卡波西肉瘤众所周知与同种异体移植中使用的免疫抑制以及艾滋病毒感染患者有关，但这是这种形式的免疫缺陷中首次发生卡波西肉瘤。
沙利文等人（1994） 报道了美国对 WAS 的多机构调查，其中收集了 154 名受影响个体的实验室和临床数据。其中 74 名患者有该疾病的家族史。血小板减少症是进入该研究的先决条件；然而，只有 27% 的患者具有 Aldrich 等人最初描述的 3 种典型症状（1954）。尤其是免疫学结果差异很大，其中最独特的发现是：61% 的患者 CD8+ 计数较低。 81% 的人出现湿疹，但诊断时并不总是出现湿疹。在那些测量血小板大小的患者中，Sullivan 等人（1994） 发现它们很小，尽管在脾切除后它们的尺寸确实增加了。诊断时的平均年龄为 21 个月；平均死亡年龄为8岁。有16名患者的寿命超过18，近年来该病的预后已有显着改善。已对47例患者进行了骨髓移植，其中三分之二的患者取得了良好的效果。 40%的患者出现自身免疫性疾病；该群体的预后较差，因为他们更有可能患上恶性肿瘤。 13% 的患者出现恶性肿瘤，主要是淋巴网状系统恶性肿瘤。
杜等人（2006） 描述了一名 15 岁男性 WAS 患者由于起始密码子的二次突变而出现体细胞嵌合现象。参见 300392.0019-300392.0020。患者无明确家族史。 1个月大时发现血小板减少症，此后以湿疹和反复感染为临床特征。 8岁时，他因肺门淋巴结肿大而持续咳嗽。根据肺门淋巴结活检结果，他被诊断患有霍奇金病并接受化疗和局部放疗（Sasahara et al., 2001; Sasahara et al., 2002）。此后患者一直处于完全缓解状态。他的血小板计数在 6,000-15,000/微升范围内。尽管严重湿疹和血小板减少症持续存在，但呼吸道感染的发生频率较低。
▼ 诊断
Gealy 等人在 G6PD AB 多态性杂合的专性杂合子中（1980） 发现，尽管红细胞和中性粒细胞中都存在 B 同工酶，但血小板和 T 淋巴细胞中仅存在 B 同工酶。普查尔等人（1980） 探讨了这一发现对遗传咨询的影响。尽管 G6PD 可能仅对有限数量的潜在携带者有用，但现在大量的 X 染色体标记、DNA 多态性和其他标记使得携带者检测成为可能。夏皮罗等人（1978） 得出结论，可以通过研究血小板来识别携带者，血小板显示出氧化磷酸化的缺陷。
费伦等人（1988） 通过分析显示 RFLP 的 X 连锁基因的甲基化模式，研究了 WAS 患者女性亲属的各种细胞群中 X 染色体失活的模式。他们发现，通过专性杂合子的外周血 T 细胞、粒细胞和 B 细胞显示出与正常对照明显不同的 X 染色体失活的特定模式，可以准确地识别携带者。
帕克等人（1990） 指出，当婴儿期出现散发性血小板减少症且不存在或仅存在可疑的免疫异常时，WAS 的诊断可能很困难。对于患有此问题的 2 个不相关的男性来说，母亲 T 细胞中的 X 染色体失活表明，他们每个人都具有 WAS 携带者典型的高度倾斜的 X 染色体失活模式。随后对其中一名患者的淋巴细胞研究直接证实了 T 细胞缺陷，淋巴细胞在高碘酸盐和抗 CD43 中无法增殖。诺塔兰吉洛等人（1991）报道了一个类似的病例，一名男孩患有WAS，表现为特发性血小板减少症。
诺塔兰吉洛等人（1991） 研究了一位来自 WAS 谱系的可能是杂合的、血小板减少的女性。她的携带者身份通过连锁研究得到证实。存在小尺寸和正常尺寸的血小板，这表明与绝大多数 WAS 携带者不同，她在血小板生成细胞谱系中没有表现出非随机 X 染色体失活。通过RFLP和甲基化分析对X染色体失活的研究表明，X染色体失活的模式在T淋巴细胞中是非随机的，但在粒细胞中是随机的。诺塔兰吉洛等人（1993） 回顾了造血细胞中 X 染色体的偏向失活作为与遗传咨询相关的携带者检测工具的用途。使用紧密连锁的高变标记 M27-β（DXS255）。
山田等人（1999） 表明，流式细胞术分析淋巴细胞中 WASP 的表达有助于诊断 WAS。他们发现细胞内 WASP 表达为明显“明亮”的信号。和“暗淡”分别来自正常个体和 WAS 患者的淋巴细胞表型。山田等人（2000）证明WAS携带者也可以通过单核细胞而非淋巴细胞的流式细胞术分析来识别。在单核细胞中分别观察到正常个体和患者的明亮和暗淡表型，而在携带者中，检测到明亮和暗淡染色细胞的混合群体（不同程度）。作者指出，流式细胞术是比分子方法更简单、更快速的诊断方法，但可能不够灵敏，无法检测 WASP-dim 单核细胞百分比较低的携带者。
产前诊断
霍姆伯格等人（1983） 发现正常中期胎儿的血小板与正常新生儿和成人的血小板大小相同。他们利用这些数据“排除了 18 周胎儿中 Wiskott-Aldrich 综合征的可能性，其受影响风险为 50%”。不幸的是，我们不知道WAS胎儿的血小板异常小。
施瓦茨等人（1989） 描述了通过紧密相连的 DNA 标记对妊娠早期 WAS 进行诊断和排除。
在两个不相关的家庭中，Giliani 等人（1999） 使用 SSCP 和异源双链体形成的组合非放射性分析，然后进行自动测序，在妊娠第 12 周成功进行了 WAS 产前诊断。
▼ 临床管理
科拉什等人（1985） 研究了脾切除后 WAS 血小板减少症通常改善的机制。血小板减少症伴有血小板相关 IgG 升高和平均血小板大小降低。脾切除后两者均恢复正常。复发的患者 IgG 再次升高，但血小板大小保持正常。
韦伯等人（1993） 描述了他们对一名 46 岁男性进行肾移植的经验，该男性患有血小板减少综合征，伴有 IgA 水平升高和肾功能受损。该男子有明显的遗传性血小板减少症家族史，并在儿童早期出现过敏性湿疹、哮喘、血小板减少性紫癜和复发性中耳感染。他在30岁左右接受了脾切除手术后，血小板计数正常。三十多岁的时候，他因严重的溃疡性结肠炎接受了结肠次全切除术和回肠造口术。这种疾病后来复发，与角膜炎和大关节关节炎有关。随后，他因发烧、活检证实患有皮肤血管炎、IgA 水平升高和肾功能受损而入院。肾活检显示系膜增生性肾小球肾炎、陈旧新月体和系膜 IgA 沉积。肾移植后，需要采取“减少免疫抑制方案”。因他潜在的免疫系统疾病而被设立。尽管如此，没有发生排斥反应。
Gatti 等人提供了第一份成功骨髓移植治疗严重联合免疫缺陷（XSCID; 300400） 和 WAS 的报告（1968）和巴赫等人（1968）。费舍尔等人。 Brochstein 等（1986）对 1969 年至 1985 年间在 14 个欧洲中心接受移植的 162 名患者的结果进行了回顾性分析（1991）报道了17例WAS患者的骨髓移植。
博兹图格等人（2010） 报道通过输注自体转基因造血干细胞成功治疗了 2 名 Wiskott-Aldrich 综合征患者。他们发现基因治疗后，WAS 蛋白在造血干细胞、淋巴和骨髓细胞以及血小板中持续表达。 T 细胞和 B 细胞、自然杀伤细胞和单核细胞均进行了功能校正。经过治疗后，患者的情况如下：临床状况显着改善，出血素质、湿疹、自身免疫和严重感染倾向得到解决。全面的插入位点分析显示，载体整合针对多个基因，在持续的多克隆造血过程中控制生长和免疫反应，对这两个男孩进行了三年的跟踪。
艾尤蒂等人（2013） 报道了 3 名 Wiskott-Aldrich 综合征患者在采用降低强度清髓方案预处理后接受慢病毒基因校正造血干细胞（HSC） 治疗。以高效率（大于 90%）施用慢病毒转导的自体 HSC 可以使基因校正的 HSC 在患者体内实现稳健（25% 至 50%）、稳定和长期的植入。骨髓。在所有 3 名患者中，Aiuti 等人（2013） 观察到血小板计数的改善、出血和严重感染的保护以及湿疹的消退。与γ-逆转录病毒基因治疗相反，基于慢病毒的治疗不会诱导体内选择携带癌基因附近整合的克隆。与此一致的是，Aiuti 等人（2013） 在基因治疗后 20 至 32 个月内没有发现患者出现克隆扩增的证据。
▼ 群体遗传学
佩里等人（1980） 发现在美国每百万活产男婴中有 4.0 人患有 WAS。
▼ 发病机制
几个小组（Blaese 等人，1968 年；Cooper 等人，1968 年）提供的证据表明，免疫缺陷存在于传入肢，即，是抗原处理或识别的缺陷之一。在 G6PD（305900） AB 多态性杂合的专性杂合子中，Gealy 等人（1980） 发现，尽管红细胞和中性粒细胞中都存在 B 同工酶，但血小板和 T 淋巴细胞中仅存在 B 同工酶。研究结果表明，针对这些组织中的 WAS 基因进行选择，这些组织也是在受影响的半合子男性中表达缺陷的基因。
帕克曼等人（1981） 通过放射性碘标记、然后进行 SDS 聚丙烯酰胺凝胶电泳和放射自显影研究了淋巴细胞和血小板的表面蛋白。研究的所有 3 名 WAS 患者均显示，淋巴细胞中不存在正常人中存在的分子量为 115,000 的蛋白质。血小板也显示出表面糖蛋白的异常。 CD43（182160） 或唾液酸蛋白是一种细胞表面唾液酸糖蛋白，其数量不足和/或在患有这种疾病的患者的淋巴细胞中存在缺陷（Parkman 等人，1981；Remold-O'Donnell 等人， 1984）。门泽尔等人（1987） 表明唾液酸蛋白在 T 细胞激活中发挥作用。
西蒙等人（1992） 提出的实验结果表明，WAS 与 B 细胞表面免疫球蛋白（sIg） 与信号转导途径的偶联缺陷有关，信号转导途径被认为是 B 细胞激活的先决条件，可能是在酪氨酸磷酸化水平上。
西蒙斯等人（1996） 提出 Wiskott-Aldrich 蛋白提供了 CDC42 和肌节蛋白细胞骨架之间的联系。患有 WAS 的男性 T 淋巴细胞表现出肌节蛋白细胞骨架的严重紊乱，表明 WAS 蛋白可能调节其组织。科鲁里等人（1996） 表明WAS 蛋白与GTPase RHO 家族成员Cdc42 相互作用。这种 GTP 依赖性相互作用在细胞裂解物、瞬时转染以及纯化的重组蛋白中均被检测到。来自 3 个不相关的受影响雄性的不同突变 WAS 蛋白保留了与 Cdc42 相互作用的能力，但这些突变体中 WAS 蛋白的表达水平仅为正常的 2% 至 5%。总而言之，这些数据向 Kolluri 等人提出了建议（1996）WAS 蛋白可能作为 Cdc42 下游的信号转导接头发挥作用，并且在受影响的男性中，细胞骨架异常可能是由 Cdc42 信号传导缺陷引起的。
谢尔比纳等人（1999） 证明 Wiskott-Aldrich 综合征患者的血小板 moesin（309845） 减少。这似乎是 WASP 基因主要缺陷的次要缺陷。
▼ 测绘
Peacocke 和 Siminovitch（1987） 研究了 10 个亲属与 RFLP 的联系。在WAS和2个位点DXS14和DXS7之间发现了显着的连锁，这两个位点对应到X染色体的近端短臂。最大 lod 分数分别为 4.29（theta = 0.03）和 4.12（theta = 0.00）。阿韦勒等人（1987） 发现 IMD2 和 DXS1 之间存在关联，DXS1 位于 Xq11-q12。关等人（1988） 通过连锁研究得出结论，WAS 基因位于 DXS7（Xp11.3） 和 DXS14（Xp11） 之间；该位置的可能性至少比所研究的任何其他区间高出 128 倍。 Kwan 等人在一项针对 12 个 WAS 家庭的研究中（1989） 证明了与位于 Xp11.22 的另一个 DNA 标记 DXS255 的联系；峰值 lod 分数 = 4.65，theta = 0.05。格里尔等人（1989） 显示了 WAS 和 DXZ1 之间的关联（lod 得分 = 7.08，theta = 0.03）以及 WAS 和 TIMP（305370） 基因座之间的关联（lod 得分 = 5.09，theta = 0.0）。格里尔等人（1990） 扩展了连锁研究，证明了 WAS 和高变 DXS255 基因座（已在 DXS7 和 DXS14 之间绘制的标记）之间最强的连锁（最大 lod 得分 = 10.19，theta = 0.0）。德圣巴西尔等人（1989） 发现 WAS 与 DXS255 密切相关（最大 lod = 5.42，theta = 0.00）。关等人（1991） 同样得出结论，DXS255 是已识别的最接近的标记； WAS 在 DXS255 远端 1.2 cM 处显示多点最大 lod 得分为 8.59。此外，他们得出结论，TIMP 基因一定位于 WAS 的远端；因此，WAS 被认为位于 DXS255（Xp11.22） 和 TIMP（Xp11.3） 之间。格里尔等人（1992） 证明了 WAS 和 OATL1（311240） 位点之间的密切联系；最大 lod = 6.08（θ = 0.00）。该发现定位了 DXS146 远端的 TIMP、OATL1 和 WAS 基因座以及 TIMP 近端的 OATL1 和 WAS 基因座。
阿韦勒等人（1990） 表明，未能证明 WAS 与其他家族中已知的位置接近的标记的联系可归因于受影响男性的祖父的生殖细胞嵌合体。 X连锁无丙种球蛋白血症也描述了同样的现象。见300300。
德圣巴西尔等人（1991） 研究了一个家庭，其中 4 名成员患有 X 连锁血小板减少症。连锁研究显示，X 染色体的映射区域与 WAS 中发现的区域相同。尽管多形核白细胞表现出正常的 X 失活模式，但淋巴细胞中却表现出扭曲的模式。德圣巴西尔等人（1991） 得出结论，这与同一位点的等位基因突变一致，疾病的严重程度根据专性携带者造血细胞参与的不同模式而变化。
关等人（1995） 分离并表征了多态性 CA 二核苷酸重复序列 DXS6940，它位于 WAS 基因的 30 kb 范围内。
▼ 分子遗传学
德里等人（1994） 发现 WAS 基因在 2 名无关的 Wiskott-Aldrich 综合征患者中不表达，其中 1 名患者有单碱基缺失，导致移码和翻译提前终止（300392.0001）。另外两名患者被确定患有点突变，将相同的精氨酸残基改变为组氨酸或亮氨酸（300392.0002-300392.0003）。
维拉等人（1995） 证明 WAS 基因突变可导致 X 连锁血小板减少症，其特征是血小板减少症伴小尺寸血小板，这是一个孤立的发现（313900）。为什么一些突变仅损害巨核细胞谱系而对淋巴谱系没有明显影响尚不清楚。 Thompson 等人在一项针对 16 名 WAS 患者和 4 名 X 连锁血小板减少症患者的研究中（1999） 鉴定了 14 种不同的突变，其中包括 7 种新的基因缺陷。
Binder 等人最初描述了 Wiskott（1937） 描述的 3 名患者，其一位女性表弟的一位受影响的孙子（2006） 在 WAS 基因（300392.0021） 的外显子 1 中发现了 2 个核苷酸缺失。
多布斯等人（2007） 在患有 WAS 的表亲中发现了 2 个不同但连续的单碱基对缺失（分别为 300392.0022 和 300392.0023）。他们的外祖母被发现是缺失的嵌合体，这两种缺失都发生在未受影响的外曾祖父的单倍型上，与雄配子中的双色单体突变一致。
▼ 基因型/表型相关性
辛德尔豪尔等人（1996） 发现在将已识别的突变与经典 WAS 表型的临床表现进行比较后，没有出现基因型/表型相关性。与其他类型的突变相比，轻微的病程（让人想起X连锁血小板减少症）或减弱的表型更常与错义相关。
格里尔等人（1996） 检查了 24 名 WAS 患者的基因型和表型，并将其与 WASP 基因的其他已知突变进行了比较。他们证明了 WASP 突变在该基因的 4 个最 N 末端外显子内聚集，并确定 arg86 是 WASP 突变最显着的热点。他们指出，错义突变在轻度 WAS 患者中很突出，同时指出错义突变也占严重 WAS 患者突变的很大一部分。格里尔等人（1996） 得出结论，WAS 的表型和基因型没有很好的相关性；根据 WASP 基因型无法可靠地预测表型结果。
勒马修等人（1999） 鉴定了 17 个 WASP 基因突变，其中 12 个是新的。所有错义突变均位于外显子 1 至 4 中。大多数无义、移码和剪接位点突变均在外显子 6 至 11 中发现。改变剪接位点的突变导致几种类型 mRNA 的合成，其中一小部分代表正常拼接的产品。正常剪接转录本的存在与较温和的表型相关。当通过蛋白质印迹分析研究此类病例时，发现正常大小的 WASP 数量减少。在其他情况下，正常或突变 WASP 的数量与受影响个体的表型之间也发现了相关性。在 2 名严重 Wiskott-Aldrich 综合征患者中未检测到蛋白质。在 2 名 X 连锁血小板减少症患者中发现，正常大小的 WASP 水平降低，但存在错义突变。勒马修等人（1999） 得出结论，DNA 水平的突变分析不足以预测临床病程，需要转录本和蛋白质水平的研究才能更好地评估。
和田等人（2001） 提供的证据表明，Wiskott-Aldrich 综合征患者的 WAS 基因发生体内逆转，导致体细胞嵌合。该突变是 6 bp 插入（ACGAGG；300392.0013），它消除了 WAS 蛋白的表达。大多数患者的 T 淋巴细胞表达接近正常水平的 WAS 蛋白。发现这些淋巴细胞缺乏有害突变，并在体内表现出选择性生长优势。对突变位点周围序列的分析表明，6 bp 插入是在相同 6 个核苷酸的串联重复之后进行的。这些发现强烈表明DNA聚合酶滑移是该家族中原始种系插入突变的原因，并且相同的机制导致先证者的T细胞祖细胞之一中的DNA聚合酶缺失，从而导致回复嵌合体。
和田等人（2004） 描述了来自 Wada 等人报道的具有回复性 T 细胞淋巴细胞的男性同一家族的另外 2 名患者（2001）。第一个冷冻保存的患者的白细胞中发现了体细胞嵌合现象，当时他 22 ，也就是他因肾衰竭死亡的 11 年前。第二名患者在报告时 16 ，具有中等临床表型，并在 14 岁后出现回复细胞。 T淋巴细胞表现出体内选择性优势。这些结果支持 DNA 聚合酶滑移是一种常见的潜在机制，并表明 T 细胞嵌合体可能在 WAS 中具有不同的临床效果。和田等人（2004） 指出，以前曾报道过患有回复性嵌合体的同胞（Wada 等人，2003；Waisfisz 等人，1999），但在一个亲属中出现 3 名患有回复性疾病的患者是前所未有的。
博兹图格等人（2008） 报道了 2 名乌克兰兄弟，年龄分别为 3 岁和 4 ，由于截短突变和多个不同的第二位点突变的体细胞嵌合而患有 WAS。外周血细胞的流式细胞术分析显示，每位患者都有因截短突变而产生的 WAS 阴性细胞和表达第二位点错义 WAS 突变的 WAS 阳性细胞子集。第二位点突变导致产生改变的但可能具有功能的蛋白质。两名患者的所有第二位点突变均发生在发生截短突变的同一核苷酸三联体中。随着时间的推移，两个男孩的出血素质和湿疹都有所减少，血小板计数也趋于正常化。博兹图格等人（2008）表明第二位点突变可能为这些患者中受影响的细胞赋予增殖优势。
WASP 中的一些突变会导致 X 连锁血小板减少症，但不具有 Wiskott-Aldrich 综合征（THC1；313900）的相关特征，这一点已得到充分证实。德夫里恩特等人（2001） 此外，还证明 WASP 中的组成型激活突变可导致 X 连锁严重先天性中性粒细胞减少症（SCNX; 300299）。有关 Devriendt 等人证明的 WASP 中的 L270P 突变，请参见 300392.0012（2001）。
X-失活状态
温格勒等人（1995） 指出，X 连锁无丙种球蛋白血症（300300） 基因的专性女性携带者仅在 B 淋巴细胞中表现出非随机 X 染色体失活，而 X 连锁严重联合免疫缺陷（XSCID） 基因的专性女性携带者则表现出非随机 X 染色体失活。 - T 和 B 淋巴细胞以及自然杀伤细胞的染色体失活。然而，根据信息丰富的女性中非随机 X 染色体失活和 G6PD 等位基因分离的标准来判断，通常，在 WAS 专性携带者中，血液的所有有形成分似乎都受到影响。温格勒等人（1995）证明通过单采术从WAS专性携带者收集的CD34+造血祖细胞显示出非随机失活。他们对 X 连锁雄激素受体基因（313700） 内的多态性 VNTR 进行 PCR 分析，以证明非随机失活显然必须在造血分化早期发生。
帕罗里尼等人（1998） 报道了一名 8 岁女孩的 X 连锁 WAS。她的父系 X 染色体上有一个零星突变，从 glu133 突变为 lys，但在血液和颊粘膜中，母体 X 染色体都存在非随机 X 失活。她的母亲和外祖母也有非随机的 X 失活，这向作者表明 XIST（314670） 或参与 X 失活过程的其他一些基因可能存在缺陷。 Puck 和 Willard（1998） 参考 Parolini 等人的论文评论了患有 X 连锁疾病的女性中 X 失活的问题（1998）。
卢茨基等人（2002） 描述了一个存在剪接位点突变的女性杂合子（300392.0017），该杂合子在 14 个月大时出现 WAS 特征（血小板减少、小血小板和免疫功能障碍），并且 X 染色体随机失活。她的机制似乎存在缺陷，在无病的 WAS 携带者中，该机制会导致带有活性野生型 X 染色体的细胞优先存活/增殖。
▼ 动物模型
德里等人（1995） 指出黄蜂可能是参与“scurfy”的候选者，一种由 T 细胞介导的小鼠致命性淋巴网状疾病，此前曾被认为是 Wiskott-Aldrich 综合征的小鼠同源病（Lyon 等，1990）。对 sf 组织样本的 Northern 分析表明，肝脏和皮肤中存在黄蜂 mRNA，可能是淋巴细胞浸润的结果，但未发现 mRNA 的数量或大小存在异常。
▼ 历史
Puck 和 Candotti（2006） 回顾了 Wiskott-Aldrich 综合征的教训。 Alfred Wiskott（1898-1978）是德国儿童肺炎方面的权威，他在 1937 年报告了 3 名兄弟受累。1954 年，Robert Aldrich（1917-1998）及其同事发表了一份对荷兰大型亲属的孤立描述，其中隔离分析显示 X-连锁隐性遗传（Aldrich 等，1954）。到 2006 年，在 270 多个不相关的家族中发现了跨越该基因所有 12 个外显子的 160 多个不同的 WAS 突变，并且功能域已经被定义。宾德等人（2006） 描述了 Wiskott（1937） 报告的家族中受影响的成员，并定义了特定突变（300392.0021）。研究的患者是最初报道的兄弟的两次远房表兄弟。在两代人的时间里，一种致命的疾病已经变得可以治愈。该患者已通过匹配的非亲属捐赠者的骨髓移植成功治愈。
