低β蛋白血症，家族性，2； FHBL2

家族性混合性低脂血症

有证据表明家族性低β脂蛋白血症 2（FHBL2）是由染色体 1p31 上 ANGPTL3 基因（604774）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

低β脂蛋白血症（HBL）被定义为载脂蛋白 B（apoB）、总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的水平永久偏低，低于人口中性别和年龄匹配个体的第 5 个百分位数； FHBL2 中的脂质谱还包括低 HDL 胆固醇。 HBL 可能是由环境因素引起的，例如严格的素食饮食，也可能继发于某些疾病，例如肠道脂肪吸收不良、慢性胰腺炎、严重肝病、营养不良或甲状腺功能亢进。 HBL 的遗传性主要原因包括乳糜微粒滞留病（CMRD; 246700）、无β脂蛋白血症（200100）和家族性低β脂蛋白血症（FHBL）（Martin-Campos 等人总结，2012）。

有关家族性低β脂蛋白血症遗传异质性的讨论，请参见 FHBL1（615558）。

▼ 临床特征

皮肖塔等人（2012）研究了来自意大利北部的 3 个亲属，其中受影响的成员缺乏血浆 ANGPTL3 且 ANGPTL3 基因发生突变（参见分子遗传学）。在第一个亲属中，先证者是一位 65 岁女性，在 52 岁时血浆脂质水平非常低，包括低总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯以及 apoA1 和 apoB 水平。密度梯度超速离心显示 VLDL 峰值几乎完全消失，而 LDL 和 HDL 峰值显着降低。无心血管疾病家族史，无临床表现；心电图负荷试验正常，颈动脉内膜中层厚度在正常范围内，最大0.8毫米。经过 13 年的随访，她的健康状况一直很好，血脂也没有变化。 65 岁时通过超声检查重新检查颈动脉，显示最大内膜中层厚度适度增加，达到 1.0 至 1.2 毫米；腹部超声检查未显示脂肪肝的证据。在第二个亲属中，先证者是一名健康的 59 岁男性，其总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平较低。先证者曾是吸烟者，虽然颈动脉超声检查显示左颈动脉分叉处有纤维斑块，狭窄程度为 25%，但临床健康。有早发冠状动脉疾病家族史；他的父亲40岁时因心肌梗塞去世。先证者健康的兄弟目前吸烟，具有相同的血脂特征。他的颈动脉超声显示内膜中层厚度适度增加，最大厚度为0.9毫米。两兄弟的腹部超声检查均正常。在第三个亲属中，先证者在85岁时出现急性呼吸道感染，当时她被发现患有明显的低脂血症。她突然去世，享年91岁。

马丁-坎波斯等人（2012）研究了 2 个患有低β脂蛋白血症的西班牙无亲缘关系的家庭，其中包括第一个家庭的兄弟姐妹和第二个家庭的一名男性患者，他们表现出典型的 FHBL 血脂特征，总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平低于正常水平。年龄和性别匹配的西班牙人口的第 5 个百分位。西班牙人群与家庭成员的血脂谱比较显示，仅在普通人群和纯合子之间存在显着差异，尽管与西班牙人群的平均值相比，杂合子中的高密度脂蛋白胆固醇呈较低趋势。第二家庭先证者的肝脏超声检查正常，先证者及其母亲的肝功能检查也正常。

迷你球菌等（2012）研究了意大利一个小镇的 9 个低胆固醇家庭，其中至少 1 名家庭成员的 LDL 胆固醇水平低于意大利普通人口年龄和性别匹配的第 5 个百分位； Fazio 等人此前曾报道过其中 1 个家庭（1991）并且已知与 APOB 无关。与胆固醇正常的亲属相比，23 名低胆固醇血症家庭成员往往年龄较大，且血浆 HDL 胆固醇和甘油三酯水平也显着降低。除 1 名 E2/E2 基因型（107741.0001）外，所有研究的家庭成员均为常见 E3/E3 APOE 基因型（107741.0015）的携带者。对镇上 352 名居民的检查显示，低密度脂蛋白胆固醇水平低于年龄和性别匹配的第 5 个百分位数的人多了 46 人，高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平也显着低于胆固醇正常的人。没有证据表明低胆固醇血症个体存在肝脏异常。

▼ 测绘

普莱等人（1998）报道了一个具有 FHBL 的 4 代家族（家族“F”），其中与 APOB 基因的连锁可以被排除。

袁等人（2000）在最初由 Pulai 等人研究的 4 代 FHBL 家族中进行了全基因组连锁分析（1998）并确定了染色体 3p22-p21.1 上 2 点 lod 得分大于 1.5 的区域。其他标记的基因分型在 D3S2407 区域产生了 3.3 的 2 点 Lod 分数（theta = 0.0），并且获得了 7.5 的非参数多点 Lod 分数（p = 0.0004）。袁等人（2000）得出结论，FHBL 的基因座可能位于 3 号染色体上。

Musunuru 等人使用 LDL 和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平作为数量特征（2010）在最初由 Pulai 等人研究的 4 代 FHBL 家族中进行了全基因组连锁分析（1998）并发现染色体 1p33-p31.1 上最显着的连锁。在 3 号或 10 号染色体上没有发现显着的连锁，此前曾报道这与家族性低β脂蛋白血症有关（Yuan 等人，2000 年；Sherva 等人，2007 年）。

▼ 临床管理

格雷厄姆等人（2017）评估了针对 Angptl3 mRNA 的反义寡核苷酸（ASO）对小鼠血浆脂质水平、甘油三酯清除率、肝脏甘油三酯含量、胰岛素敏感性和动脉粥样硬化的影响。随后，44 名甘油三酯水平为 90 至 150 毫克/分升或大于 150 毫克/分升（具体取决于剂量组）的人类参与者被随机分配接受皮下注射安慰剂或靶向 ANGPTL3 mRNA 的反义寡核苷酸。单剂量（20、40 或 80 毫克）或多剂量（每周 10、20、40 或 60 毫克，持续 6 周）。接受治疗的小鼠肝脏 Angptl3 mRNA、Angptl3 蛋白、甘油三酯和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平呈剂量依赖性降低，肝脏甘油三酯含量和动脉粥样硬化进展降低，胰岛素敏感性增加。治疗 6 周后，多剂量组的患者 ANGPTL3 蛋白水平降低（与基线相比降低 46.6% 至 84.5%，与安慰剂相比，所有剂量的 p 值均小于 0.01）和甘油三酯水平（降低 33.2% 至 84.5%）。 63.1%）、LDL胆固醇（1.3至32.9%）、极低密度脂蛋白胆固醇（27.9至60.0%）、非高密度脂蛋白胆固醇（10.0至36.6%）、载脂蛋白B（3.4至25.7%）和载脂蛋白C -III（18.9% 至 58.8%）。没有发生严重的不良事件。格雷厄姆等人（2017）得出结论，针对小鼠 Angptl3 的寡核苷酸可延缓小鼠动脉粥样硬化的进展并降低致动脉粥样硬化脂蛋白的水平。使用相同的策略来靶向人类 ANGPTL3 可降低人类致动脉粥样硬化脂蛋白的水平。

杜威等人（2017）在血脂异常小鼠中测试了人类单克隆抗体 evinacumab 对 Angptl3 的作用，以及在甘油三酯或 LDL 胆固醇水平升高的健康人类志愿者中对 ANGPTL3 的作用。在血脂异常小鼠中，与对照抗体相比，用 evinacumab 抑制 Angptl3 导致动脉粥样硬化病变面积和坏死含量更大程度地减少。在人类中，evinacumab 导致剂量依赖性安慰剂调整后空腹甘油三酯水平降低高达 76%，LDL 胆固醇水平降低高达 23%。

▼ 分子遗传学

穆苏努鲁等人（2010）对 2 名患有混合性低脂血症临床综合征的同胞进行了全基因组外显子组测序，该综合征由血浆低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平极低组成，来自最初由 Pulai 等人研究的第四代 FHBL 家族（1998）。只有 1 个基因，染色体 1p31 上的 ANGPTL3（604774），在两个同胞的两个等位基因中都含有新的变异，这两个同胞都是 S17X（604774.0001）和 E129X（604774.0002）的复合杂合子。任一突变杂合的家庭成员的 LDL 胆固醇和甘油三酯血浆水平介于无突变者和有两种突变者的水平之间，这一结果与 LDL 胆固醇和甘油三酯表型的共显性遗传模式一致。相比之下，HDL 胆固醇水平似乎作为隐性特征而分离：携带两个无义等位基因的家庭成员的血浆 HDL 胆固醇水平显着低于携带 1 个突变或无突变的成员。穆苏努鲁等人（2010）提出了“家族性复合性低脂血症”这一名称。低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯血浆水平低的复合杂合表型。

罗密欧等人（2009）对大型多种族人群中的 ANGPTL3、ANGPTL5（607666）和 ANGPTL6（609336）基因进行了测序，并鉴定了多个罕见的非同义序列变异，这些变异与低血浆甘油三酯（TG）水平相关，但与其他代谢表型无关。功能研究表明，与低血浆 TG 水平相关的 ANGPTL3 的所有突变等位基因（参见例如 604774.0003 和 604774.0005）会干扰蛋白质的合成或分泌，或干扰 ANGPTL 蛋白抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）的能力。；609708）。

Pisciotta 等人在 3 个家族的 4 名受影响成员中最初确定其 LDL 和 HDL 胆固醇水平非常低，他们的 6 个已知与脂质紊乱相关的基因突变呈阴性（2012）分析了 ANGPTL3，并在 1 个家族中鉴定出剪接位点突变（604774.0003）的纯合性，Romeo 等人之前发现该突变与低血浆 TG 水平相关（2009）并指定为 chr1:62,842,495。在其他 2 个家庭中，Pisciotta 等人（2012）鉴定了 1 bp 和 4 bp 缺失的复合杂合性（604774.0004 和 604774.0005）； Romeo 等人之前发现 4-bp 缺失与低血浆 TG 水平相关（2009）并指定为 chr1:62,836,264 处的输入/删除。纯合子或复合杂合子显示血浆中不存在ANGPTL3，并且含有TG的脂蛋白和仅含有载脂蛋白A-I和前β高密度脂蛋白的HDL颗粒的血浆水平降低。此外，他们的载脂蛋白 B 耗尽血清通过各种途径促进细胞胆固醇流出的能力降低；然而，这些患者没有加速动脉粥样硬化的临床证据。 ANGPTL3 突变的杂合子携带者血浆 ANGPTL3 较低，LDL 胆固醇适度降低，但血浆 HDL 胆固醇正常。

Martin-Campos 等人在 4 名无血缘关系的西班牙严重低脂血症患者中，APOB 基因（107730）突变呈阴性（2012）分析了 ANGPTL3，并鉴定了 2 名患者（604774.0006）中 5 bp 缺失的纯合性。

Noto 等人在 78 名总胆固醇、LDL 胆固醇、HDL 胆固醇和 TG 水平较低且 APOB、PCSK9（607786）和 MTP（157147）基因突变阴性的患者中进行了研究（2012）对 ANGPTL3 基因进行了测序，并鉴定了 4 名患者的纯合或复合杂合突变（参见例如 604774.0005 和 604774.0007）以及 4 名患者的杂合突变（其中一名复合杂合子患者是 Musunuru 等人（2010）先前报道的亲属中的先证者。）与队列中的 ANGPTL3 突变阴性个体相比，纯合子和复合杂合子的总胆固醇、低密度脂蛋白和胆固醇水平显着降低。 HDL 胆固醇和 TG，而 ANGPTL3 杂合子的 TG 水平较低，但总胆固醇、LDL 和 HDL 胆固醇水平相似，表明基因剂量仅影响 TG 血浆水平。此外，接受超声检查的 3 名突变阳性患者中，有 1 名被发现患有脂肪肝，这表明不存在脂肪肝可能不是 ANGPTL3 突变与其他 FHBL 遗传原因的区分因素。

Minicocci 等人在来自意大利一个小镇的 9 个低胆固醇血症家庭的先证者中，MTP、PCSK9、NPC1L1（608010）和 ANXA2（151740）基因致病突变呈阴性（2012）鉴定了 ANGPTL3 基因（604774.0001）中的 S17X 突变，该突变在 7 个先证者中以杂合性存在，在 2 个先证者中以纯合性存在。对家族成员的筛查显示，另外 20 名个体携带 S17X 突变，其中 4 名纯合子和 16 名杂合子；除 3 名杂合子携带者外，所有杂合子携带者均表现出低胆固醇表型。在 1 名低胆固醇血症配偶中，鉴定出 ANGPTL3 基因 2 bp 缺失的杂合性；然而，由于她的儿子无法参加研究，因此无法确定患有低胆固醇血症的变异体的分离。在该镇另外 46 名低胆固醇居民中进行 ANGPTL3 测序，发现 6 名 S17X 突变携带者，其中 2 名纯合子，4 名杂合子，以及 1 名有 3 bp 缺失的个体；对剩余人群的筛查发现了 26 个以上的 S17X 变体杂合携带者。 ANGPTL3变异在整个人群样本中的患病率为9.4%；在低胆固醇血症个体中，患病率为 15.2%。所有 S17X 等位基因具有相同的单倍型，表明 S17X 突变源自共同的祖先。仅纯合子携带者表现出血浆脂蛋白全面降低；在杂合子携带者中，显着降低仅限于总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平。携带者和非携带者之间的血浆非胆固醇甾醇没有观察到差异，并且家族性低脂血症与肝脏或心血管疾病的风险之间没有检测到关联。迷你球菌等（2012）得出的结论是，低β脂蛋白血症不会扰乱全身胆固醇稳态，并且与不良临床后遗症无关。

杜威等人（2017）对 DiscovEHR 人类遗传学研究的 58,335 名参与者的 ANGPTL3 外显子进行了测序。他们在 43 名（0.33%）冠状动脉疾病患者和 183 名（0.45%）对照患者中发现了 13 种不同的功能丧失变异（调整后 OR，0.59；95% CI，0.41 至 0.85；p = 0.004）。然后，他们对 DiscovEHR 研究中的 13,102 名病例患者和 40,430 名对照者进行了 ANGPTL3 功能丧失变异与血脂水平和冠状动脉疾病的关联测试，后续研究涉及来自 4 个人群的 23,317 名病例患者和 107,166 名对照者学习。在 DiscovEHR 研究中，ANGPTL3 杂合功能丧失变异的参与者的甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的血清水平显着低于没有这些变异的参与者。该结果在后续研究中得到证实。