信号蛋白 3A； SEMA3A

信号素 III
信号素D； SEMAD
塌陷1； COLL1

HGNC 批准的基因符号：SEMA3A

细胞遗传学位置：7q21.11 基因组坐标（GRCh38）：7:83,955,777-84,492,725（来自 NCBI）

▼ 测绘

Gross（2020） 根据 SEMA3A 序列（GenBank AK289954） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 SEMA3A 基因对应到染色体 7q21.11。

▼ 基因功能

高桥等人（1999） 发现 2 种信号蛋白结合蛋白 plexin-1（PLXN1; 601055） 和 Neuropilin-1（NP1 或 NRP1; 602069） 形成稳定的复合物。单独的 PLXN1 不结合 semaphorin-3A（SEMA3A），但 NRP1/PLXN1 复合物对 SEMA3A 的亲和力比单独的 NRP1 更高。虽然 SEMA3A 与 NRP1 的结合不会改变非神经元细胞的形态，但 SEMA3A 与 NRP1/PLXN1 复合物的相互作用会诱导贴壁细胞聚集。感觉神经元中显性失活 PLXN1 的表达阻止了 SEMA3A 诱导的生长锥塌陷。 SEMA3A 处理导致生长锥 NRP1 和 PLXN1 重新分布成簇。因此，作者得出结论，生理性 SEMA3A 受体由 NRP1/PLXN1 复合物组成。

波勒克斯等人（2000）证明顶端树突向软脑膜表面的生长受到边缘区附近高水平存在的可扩散化学引诱剂的调节。该信号的主要成分是 SEMA3A，它以前被描述为皮质轴突的化学排斥剂。可溶性鸟苷酸环化酶不对称地定位于发育中的顶端树突，并且是SEMA3A的化学吸引作用所必需的。因此，可溶性鸟苷酸环化酶的不对称定位赋予了对轴突和树突的独特SEMA3A反应。波勒克斯等人（2000）得出的结论是，这些观察结果揭示了一种机制，通过该机制，单个趋化信号可以在发育过程中形成轴突和树突的模式。

大多数纹状体和皮质中间神经元源自基底端脑，随后分离到各自的目标。马林等人（2001） 证明，由于至少部分由 semaphorin-3A 和 semaphorin-3F 组成的化学脉冲信号，迁移的皮质中间神经元避免进入纹状体（601124）。表达神经毡蛋白（信号蛋白受体）的迁移中间神经元被引导至皮质；那些缺乏它们的人会进入纹状体。神经毡蛋白功能的丧失会增加迁移到纹状体的中间神经元的数量。马林等人（2001）得出的结论是，他们的观察揭示了神经毡蛋白介导不同神经元群体分类到不同大脑结构的机制，并提供证据表明，除了引导轴突外，这些受体还控制中枢神经系统中的神经元迁移。

Takahashi 和 Strittmatter（2001） 使用基于 COS 细胞的形态学测定表明，Plexa1 或 Plexa2 活性与神经毡蛋白结合介导 Sema3 信号传导，导致细胞收缩、生长锥塌陷和神经突生长抑制。截短分析表明 Plexa1 的胞内结构域介导信号传导活性，并且跨膜区域是该活性所必需的。 Plexa1 胞外段中的保守 sema 结构域与 PlexA1 胞外区的其余部分结合，抑制 Plexa1 活性，并阻止 Plexa1 参与 Sema3a 信号传导。此外，Plexa1 sema 结构域和 Plexa1 胞外结构域的其余部分在与 Nrp1 的 Sema3a 结合位点不同的位点与 Nrp1 相互作用，并增强了 Sema3a 与 Nrp1 的结合。 Sema3a 与 Nrp1 结合诱导 Nrp1/Plexa1 复合物发生构象变化，并将 sema 结构域与 Plexa1 胞外域的其余部分分离，从而激活 Plexa1 并引起细胞收缩。

塞里尼等人（2003） 证明，在血管发育和实验性血管生成过程中，内皮细胞产生 3 类信号蛋白（SEMA3 蛋白）的自分泌化学脉冲信号，该信号定位于扩散内皮细胞的新生粘附位点。破坏内皮细胞中的内源性SEMA3功能会刺激整合素介导的粘附和迁移至细胞外基质，而外源性SEMA3蛋白则拮抗整合素激活。鸡胚内皮细胞中显性失活SEMA3受体的错误表达将整合素锁定在活性构象中，并严重损害血管重塑。 Sema3a缺失小鼠也表现出血管缺陷。塞里尼等人（2003） 得出结论，在血管生成过程中，内皮 SEMA3 蛋白通过控制整合素功能赋予血管系统重塑所需的可塑性。

吴等人（2005） 表明 RhoA（165390）（一种调节肌节蛋白细胞骨架的小 GTP 酶）的转录本定位于发育中的轴突和生长锥，并且这种定位是由位于 RhoA 3-prime 非翻译区的轴突靶向元件介导的。 Sema3A 诱导 RhoA mRNA 的轴突内翻译，并且 RhoA 的这种局部翻译对于 Sema3A 介导的生长锥塌陷是必要且充分的。吴等人（2005） 得出的结论是，他们的研究表明局部 RhoA 翻译调节神经元细胞骨架，并确定了调节 RhoA 信号传导的新机制。

Lepelletier 等人使用免疫组织化学（2007） 发现 NP1 和 SEMA3A 在胸腺上皮细胞（TEC） 和 CD4（186940）/CD8（参见 186910） 胸腺细胞中表达。由 TEC 组成型分泌的 IL7（146660） 和 T 细胞受体（TCR） 都会上调胸腺细胞中 NP1 的表达。 SEMA3A 阻断 NP1 阳性胸腺细胞与 TEC 的粘附，并诱导胸腺细胞排斥性迁移，部分是通过抑制非常晚期抗原（参见 ITGA4；192975）与层粘连蛋白（参见 LAMA1；150320）的结合。勒佩尔蒂埃等人（2007） 得出结论，NP1 和 SEMA3A 相互作用对于胸腺细胞迁移和粘附的调节很重要。

今井等人（2009） 分析了小鼠嗅觉图形成的预目标轴突排序。在嗅觉感觉神经元中，轴突引导受体 Neuropilin-1（NPN1; 602069） 及其排斥性配体 semaphorin-3A 以互补方式表达。今井等人（2009） 发现 Neuropilin-1 的表达水平决定了轴突的预靶排序和投射位点。嗅觉感觉神经元特异性敲除 semaphorin-3A 会扰乱轴突排序并改变嗅觉图谱。因此，今井等人（2009） 得出的结论是，目标前轴突分选在根据轴突表达的引导分子的相对水平建立拓扑顺序方面发挥着重要作用。

特兰等人（2009） 发现 Sema3A-Npn1/PlexA4（604280） 信号级联控制第五层皮层神经元的基底树突分枝，但不影响脊柱形态发生或分布。相比之下，他们证明分泌的信号蛋白 Sema3F（601124） 是脊柱发育和突触结构的负调节因子。编码 Sema3F 及其全感受器成分神经毡蛋白-2（NPN2; 602070） 和丛蛋白 A3（PLEXA3; 300022） 的基因存在无效突变的小鼠表现出齿状回颗粒细胞和皮质 V 层锥体神经元棘数量和大小的增加，以及异常的棘分布。此外，Sema3F 在体外促进分离神经元中棘和兴奋性突触的损失，并且在 Npn2 缺失的脑切片中，皮质层 V 和齿状回颗粒细胞表现出增加的微型兴奋性突触后电流频率。分泌信号蛋白的这些不同作用反映在 Npn2 对顶树突的限制性树突定位和 Npn1 对皮层锥体神经元所有树突的限制性树突定位上。

林等人（2012）表明Sema3a通过抑制破骨细胞骨吸收和增加成骨细胞骨形成来发挥骨保护作用。 Sema3A 与神经毡蛋白-1（Nrp1） 的结合通过抑制 ITAM（608740） 和 RhoA 信号通路来抑制 RANKL（602642） 诱导的破骨细胞分化。此外，Sema3A 和 Nrp1 结合可通过经典 Wnt/β-catenin 信号通路刺激成骨细胞并抑制脂肪细胞分化（参见 116806）。 Nrp1 的 Sema3A 结合位点被基因破坏的小鼠重现了 Sema3a 缺失小鼠的骨质减少表型。小鼠静脉注射 Sema3A 可增加骨量并加速骨再生。

在小鼠中，福田等人（2013） 表明 Sema3A 在骨中大量表达，基于细胞的检测表明 Sema3A 以细胞自主方式影响成骨细胞分化。因此，Sema3A缺失小鼠由于骨形成减少而骨量较低。福田等人（2013） 使用 Col1a1（120150）-Cre 小鼠和 osterix（606633）-Cre 小鼠（分别为 Sema3a（col1）-null 和 Sema3a（osx）-null 小鼠）创建了成骨细胞特异性 Sema3A-null 小鼠，以及神经元特异性小鼠使用 synapsin-1（313440）-Cre 小鼠和 nestin（600915）-Cre 小鼠（分别为 Sema3a（synapsin）-null 和 Sema3a（nestin）-null 小鼠）的 Sema3A-null 小鼠。成骨细胞特异性 Sema3A 缺陷小鼠的骨量正常，尽管骨中 Sema3A 的表达大幅下降。相比之下，神经元中缺乏Sema3A的小鼠与Sema3a缺失小鼠相似，骨量较低，这表明神经元衍生的Sema3A是造成观察到的骨异常的原因，与Sema3A在骨中的局部效应无关。事实上，在Sema3a（突触蛋白）缺失的小鼠中，骨小梁的感觉神经支配数量显着减少，而骨小梁的交感神经支配则没有变化。此外，消融感觉神经会降低野生型小鼠的骨量，而不会进一步降低Sema3a（巢蛋白）缺失小鼠的低骨量，这支持了感觉神经系统在正常骨稳态中的重要作用。最后，在 Sema3a（突触蛋白）缺失小鼠中发现了 Sema3a 缺失小鼠的神经元异常，例如嗅觉发育，证明神经元衍生的 Sema3A 有助于 Sema3a 缺失小鼠中观察到的异常神经发育，并表明 Sema3A 产生神经元以自分泌方式调节神经发育。福田等人（2013） 的结论是，Sema3A 通过调节感觉神经发育来间接调节骨重塑，但不直接通过作用于成骨细胞。

莫洛夫斯基等人（2014） 表明，出生后脊髓星形胶质细胞表达多个区域特异性基因，腹侧星形胶质细胞编码的 SEMA3A 是正确的运动神经元和感觉神经元回路组织所必需的。星形胶质细胞编码的 Sema3a 丢失会导致 α 运动神经元轴突初始节段方向失调、突触输入明显异常，以及 α 运动神经元选择性死亡，但邻近的 γ 运动神经元不死亡。此外，Trka（191315） 阳性感觉传入的一个子集投射到异位腹侧位置。莫洛夫斯基等人（2014） 得出的结论是，这些发现表明，通过发育星形胶质细胞稳定维持位置线索会影响感觉运动回路形成的多个方面。更一般地说，他们认为区域星形胶质细胞异质性可能有助于协调产后神经回路的完善。

上坂等人（2014） 确定了信号蛋白（一种多功能细胞识别分子家族）作为逆行信号，用于消除发育中的小鼠小脑中浦肯野细胞突触的多余攀爬纤维。浦肯野细胞中的 Sema3a（一种分泌的信号蛋白）或其攀爬纤维中的受体的敲低可加速出生后第 8 天（P8）至 P18 期间的突触消除。相反，敲低浦肯野细胞中的 Sema7a（607961）（一种膜锚定信号蛋白）或其攀爬纤维中的 2 个受体之一，会损害 P15 后的突触消除。 Sema7a 的作用涉及代谢型谷氨酸受体 1（GRM1；604473） 的信号传导，这是消除攀爬纤维突触的经典途径。上坂等人（2014） 得出的结论是，他们的发现定义了信号蛋白如何逆行调节突触消除的多个过程。

李等人（2017） 表明苦味和甜味受体细胞分别通过不同的引导分子 SEMA3A 和 SEMA7A 向苦味和甜味目标神经元提供指导信号。李等人（2017） 证明，SEMA3A 或 SEMA7A 在不同类别的味觉受体细胞中的靶向表达会产生带有错误连接的甜味或苦味细胞的外周味觉系统。他们对小鼠进行了改造，使其具有对甜味促味剂做出反应的苦味神经元、对苦味做出反应的甜味神经元或对酸味刺激做出反应的甜味神经元。李等人（2017） 得出的结论是，他们的结果揭示了味觉系统外围布线的基本逻辑，并说明了标记线感觉电路如何在受体细胞快速随机更新的情况下保持信号完整性。

▼ 分子遗传学

低促性腺激素性性腺功能减退症 16 伴或不伴嗅觉丧失

Young 等人在 2 名同胞及其父亲患有卡尔曼综合征（HH16; 614897） 中（2012） 鉴定了 SEMA3A 基因（603961.0001） 中 213 kb 缺失的杂合性。对受影响的家族成员中未删除的 SEMA3A 等位基因和 12 个已知的 HH 相关基因进行测序，没有发现任何其他突变。杨等人（2012） 得出结论，SEMA3A 在嗅觉丧失性低促性腺激素性性腺功能减退症中发挥作用。

由于 NRP1 基因中缺乏功能性 Sema3a 结合域的突变小鼠具有卡尔曼综合征（KS） 样表型（嗅觉缺失 HH），Hanchate 等人（2012） 对 386 名不相关的嗅觉缺失 HH 患者进行了 SEMA3A 基因测序，其中 88 名（23%） 已知 5 个先前测试的 KS 相关基因中的 1 个携带杂合突变（KAL1, 300836; FGFR1, 136350; PROKR2, 607123；PROK2，607002；和 FGF8，600483）。在 24 名患者中鉴定出 SEMA3A 8 种不同非同义突变的杂合性（参见例如 603961.0002 和 603961.0003），其中包括 5 名已知携带另一个 KS 相关基因突变（KAL1、FGFR1、PROKR2 和 PROK2）的患者。 SEMA3A基因中的7个错义突变均位于高度保守的残基上，其中6个显示为功能丧失突变；所有 7 种病毒均已在外显子组变异服务器数据库中报告，并且在 386 个对照样本中也检测到了 3 种病毒。基于 Sema3a +/- 小鼠看似正常的生殖表型，Hanchate 等人（2012）表明SEMA3A的单等位基因突变不足以诱发患者的异常表型，而是通过与其他疾病相关基因的突变等位基因的协同作用促进KS的发病机制。

Dai 等人在 2 名没有嗅觉缺失的中国 HH 患者（患者 1 和患者 2）中进行了研究（2020） 鉴定了 SEMA3A 基因中的杂合错义突变（分别为 R197Q，603961.0004 和 R617Q，603961.0006）。在一名患有嗅觉缺失的 HH 患者（患者 2）中，他们在 SEMA3A 基因（603961.0005） 中发现了杂合 V458I 突变。转染含有 R197Q 或 R617Q 突变的 SEMA3A 质粒，在 GN11 细胞中显示正常分泌，但缺乏 FAK 磷酸化，并且不能刺激 GN11 细胞迁移；转染V458I突变后，GN11细胞中的FAK分泌异常，无法磷酸化FAK，并且无法刺激GN11细胞迁移。患者 2 的 CCDC141（616031） 和 PROKR2（607123） 基因也存在杂合突变，导致 Dai 等人（2020）考虑该患者的寡基因遗传。

关联待确认

有关 SEMA3A 基因变异与虹膜隐窝频率之间关联的讨论，请参阅 610744。

▼ 动物模型

贝哈尔等人（1996） 使用胚胎干细胞产生了 semaphorin III 的小鼠突变体，其中他们用“neo”替换了第一个编码外显子。框式磁带。杂合子小鼠表现正常。纯合突变小鼠的大脑皮层显示出缺乏神经纤维和异常定向的神经元过程，尤其是大锥体神经元。某些胚胎骨骼和软骨结构发育异常，出现椎骨融合和部分肋骨重复。少数存活超过几天的小鼠在出生后表现出明显的、选择性的右心室肥大和右心房扩张。贝哈尔等人（1996） 因此得出结论，信号蛋白 III 可能作为抑制多个发育器官生长的信号。

金子等人（2006） 发现，脊髓横断的成年大鼠在用源自真菌菌株发酵液的 Sema3A 抑制剂 SM-216289 治疗后显示出相当大的功能恢复。通过 SM-216289 治疗，与未治疗的大鼠相比，受伤的大鼠表现出受损轴突的再生和/或保存显着增强、损伤部位的雪旺细胞介导的髓鞘形成和轴突再生强劲、凋亡细胞数量减少以及血管生成显着增强。金子等人（2006） 得出结论，Sema3A 是脊髓损伤后轴突再生和其他再生反应的抑制剂。

Ieda 等人使用免疫荧光显微镜（2007）分析了小鼠心脏中交感神经的分布。 Sema3a 在早期胚胎的小梁层中大量表达，但出生后仅限于浦肯野纤维。 Sema3a -/- 小鼠缺乏心脏交感神经支配梯度并表现出星状神经节畸形，导致由于交感功能障碍而导致明显的窦性心动过缓。转基因小鼠心脏中 Sema3a 的过度表达导致交感神经支配减少和心外膜到心内膜神经支配梯度减弱。 Sema3a 过度表达的小鼠会猝死，并且由于儿茶酚胺超敏性和动作电位持续时间延长而表现出对室性心动过速的易感性。伊达等人（2007） 得出结论，SEMA3A 介导的正常交感神经支配对于维持无心律失常的心脏很重要。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 性腺功能减退症 16 伴有嗅觉丧失，易感
SEMA3A，213-KB DEL

Young 等人在患有卡尔曼综合征（HH16; 614897） 的兄弟姐妹和他们的父亲中（2012） 鉴定了涉及 SEMA3A 基因外显子 6 至外显子 17 的 213 kb 缺失的杂合性。在未删除的等位基因上没有发现突变，在其他已知的 HH 相关基因中也没有发现突变。杨等人（2012） 得出结论，SEMA3A 功能丧失在患者的病情中发挥了作用。表型。汉查特等人（2012） 指出，他们的发现并不支持该家族仅存在常染色体显性孟德尔遗传，并表明另一个基因的变异与 SEMA3A 单倍体不足相结合产生了疾病表型。

.0002 性腺功能减退症 16 伴有嗅觉丧失，易感
SEMA3A、VAL435ILE

Hanchate 等人在 16 名嗅觉缺失性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH16; 614897） 患者中进行了研究（2012） 鉴定了 SEMA3A 基因外显子 11 中 G-A 转变的杂合性，导致 SEMA 结构域中高度保守的残基处发生 val435 到 ile（V435I） 的取代。 COS-7 细胞的转染研究表明突变蛋白的分泌有缺陷，在条件培养基中未检测到。 V435I 突变已在外显子组变异服务器数据库中报告，在欧洲裔美国人群体中的等位基因频率为 1.3%，并且还在 772 条对照染色体中的 13 条中检测到。已知三名 V435I 患者还携带其他 3 个 HH 相关基因的杂合突变，其中一名男性患有 FGFR1 错义突变（136350），一名男性患有 PROKR2 错义突变（607123），一名女性患有PROK2（607002） 中的移码突变。汉查特等人（2012） 表明 SEMA3A 的单等位基因突变通过与疾病相关基因的其他突变等位基因的协同作用，促进嗅觉缺失 HH 的发病机制。

.0003 性腺功能减退症 16 伴有嗅觉丧失，易感
SEMA3A、14-BP DEL、NT1613

Hanchate 等人在一名患有嗅觉丧失性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH16; 614897） 的男性中（2012） 鉴定了 SEMA3A 基因外显子 14 中 14 bp 缺失（1613_1626del） 的杂合性，预计会引起 PSI 结构域内的移码，从而导致过早终止密码子（Asp538fsTer31）。 COS-7 细胞的转染研究表明突变蛋白的分泌有缺陷，在条件培养基中未检测到。在外显子组变异服务器数据库或 386 个不相关的白种人对照中未发现该突变。

.0004 性腺功能减退症 16 不伴有嗅觉丧失，易感
SEMA3A、ARG197GLN

在一名患有低促性腺激素性性腺功能减退症但无嗅觉丧失的男性中（HH16; 614897），Dai 等人（2020） 鉴定了 SEMA3A 基因中的杂合 c.590G-A 转变，导致 sema 结构域中的保守残基处的 arg197 至 gln（R197Q） 取代。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。患者的母亲是该突变的杂合子。该突变不存在于 gnomAD 数据库或包含 2,019 名中国对照的数据库中。转染含有带有R197Q突变的SEMA3A的质粒显示在GN11细胞中正常分泌但未能磷酸化FAK并且未能刺激GN11细胞迁移。

.0005 性腺功能减退症 16 伴有嗅觉丧失，易感
SEMA3A、VAL458ILE

Dai 等人在一名患有嗅觉丧失性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH16; 614897） 的男性中（2020） 鉴定了 SEMA3A 基因中的杂合 c.1372G-A 转变，导致 sema 结构域中的保守残基处出现 val458 至 ile（V458I） 取代。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。该患者的父亲具有正常的生育能力，但该突变是杂合子。该突变在 gnomAD 数据库中的出现频率为 0.000053，但在包含 2,019 名中国对照的数据库中未发现该突变。转染含有 V458I 突变的 SEMA3A 的质粒显示分泌异常，无法磷酸化 GN11 细胞中的 FAK，并且无法刺激 GN11 细胞迁移。

.0006 性腺功能减退症 16 不伴有嗅觉丧失，易感
SEMA3A、ARG617GLN

在一名患有低促性腺激素性性腺功能减退症但无嗅觉丧失的男性中（HH16; 614897），Dai 等人（2020） 鉴定了 SEMA3A 基因中的杂合 c.1850G-A 转变，导致 Ig 结构域中的保守残基处的 arg617 至 gln（R617Q） 取代。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。患者的母亲是该突变的杂合子。该突变在 gnomAD 数据库中的出现频率为 0.0000041，但在包含 2,019 名中国对照的数据库中未发现该突变。转染含有带有 R617Q 突变的 SEMA3A 的质粒显示正常分泌，但未能磷酸化 GN11 细胞中的 FAK，也未能刺激 GN11 细胞迁移。 Dai 等人发现，该患者的 CCDC141（616031） 和 PROKR2（607123） 也存在杂合突变（2020）考虑寡基因遗传。