根状软骨发育不良点状，1 型； RCDP1

过氧化物酶体生物发生障碍 9； PBD9
点状软骨发育不良，根茎状； CDPR
点状软骨营养不良

有证据表明 1 型根茎性点状软骨发育不良（RCDP1） 是由 PEX7 基因（601757） 的纯合或复合杂合突变引起，该基因编码过氧化物酶体 2 型靶向信号（PTS2）受体，位于染色体 6q23 上。

PEX7 基因突变还可导致非典型表型，与点状根状软骨发育不良相比，其存活时间更长，神经系统受累更少，生长正常或接近正常，且不存在根状软骨（参见 PBD9B，614879）。

▼ 说明

点状根状软骨发育不良（RCDP） 是一种过氧化物酶体疾病，其特征是身材不成比例的矮小，主要影响四肢近端，典型的面部外观包括宽鼻梁、内眦赘皮、高拱腭、外耳发育不良、小颌畸形、先天性挛缩、特征性眼部受累、侏儒症和伴有痉挛的严重智力低下。生化方面，缩醛磷脂合成和植烷酸α-氧化有缺陷。大多数患者在生命的头十年内死亡。 RCDP1 是 RCDP 最常见的形式（Wanders 和 Waterham 总结，2005 年）。

携带 RCDP1 的个体携带 PEX7 基因突变，其细胞具有过氧化物酶体生物合成障碍（PBD） 互补组 11（CG11，相当于 CGR）。有关 PBD 互补组历史的信息，请参阅 214100。

根茎性软骨发育不良点状遗传异质性

RCDP2（222765） 是由染色体 1q42 上编码酰基辅酶 A：磷酸二羟丙酮酰基转移酶（GNPAT；602744） 的基因突变引起的。 RCDP3（600121） 是由染色体 2q31 上编码烷基二羟丙酮磷酸合酶（烷基-DHAP 合酶）（AGPS；603051） 的基因突变引起的。 RCDP5（616716） 是由染色体 12p13 上编码过氧化物酶体生物发生因子 5（PEX5; 600414） 的基因突变引起的。

RCDP1 是一种过氧化物酶体生物发生障碍（PBD），而 RCDP2 和 RCDP3 被归类为单一过氧化物酶体酶缺陷（Waterham 和 Ebberink，2012）。

▼ 命名法

巴罗伊等人（2015） 将过氧化物酶体脂肪酰辅酶 A 还原酶 1 疾病（PFCRD; 616154） 称为 RCDP4，尽管事实上 PFCRD 患者并不具有 RCDP 中观察到的特征性骨骼异常。

▼ 临床特征

点状根状软骨发育不良是一种罕见的多系统发育障碍，其特征是股骨和/或肱骨的严重双侧缩短和干骺端改变、小头畸形、特征性面部特征以及严重的精神运动迟缓和痉挛。大约 72% 的病例出现白内障，大约 28% 出现皮肤变化（Spranger 等，1971）。椎体的冠状裂可通过放射学证实，并且似乎代表胚胎停滞，软骨占据椎体前部和后部之间的裂口（Wells等人，1992）。

有几种不同的疾病具有类似的点状软骨变化，例如 X 连锁点状软骨发育不良（参见 302960）；齐薇格综合症的多种形式（参见 214100）；母亲在怀孕早期摄入某些抗凝剂（双香豆素或华法林；118650）；甚至偶尔出现 18 三体（Rosenfield 等，1962）。因此，在诊断出现点状钙化的婴儿或儿童时必须小心（Spranger 等，1971）。点状钙化、根瘤和生化异常（红细胞缩醛磷脂缺乏和植烷酸积累）的结合是 RCDP 的病理学（Wanders 和 Waterham，2005）。

Melnick（1965） 观察到父女交配的后代中有一个患有点状钙化的孩子。

关于 CDP 的早期文献令人困惑，因为点状钙化的异质病因尚未得到认可。例如，Silverman（1961）观察到生命早期的点状钙化演变为多发性骨骺发育不良，并且遗传似乎占主导地位；因此，很可能有一个（或多个）RCDP 以外的实体参加了会议（见 118650）。 Comings 等人对一组异质的点状钙化患者进行了十五年的随访（1968）。根据 Fritsch 和 Manzke（1963） 的研究，在一系列点状钙化病例中，约 40% 的病例发现继发于面部骨骼受累的马鞍鼻，这是华法林胚胎病的更为典型。在澳大利亚，这一特征导致了考拉熊综合症的命名（Danks，1970）。欧洲儿科放射学会在巴黎召集的一个小组建议将这种表型称为点状软骨发育不良（Maroteaux，1970）。他们认为，De Lange 和 Janssen（1949）、Gekle（1963）、Phillips（1957）（病例 2）和 Putschar（1951） 标记为钙化软骨营养不良的病例实际上包括 Zellweger 综合征患者。

Happle（1981） 提出白内障在常染色体显性形式的点状软骨发育不良（118650） 中始终不存在，而在约三分之二的根状和 X 连锁显性形式（302950） 中存在。在根状茎形式中，混浊往往是双边且对称的；在 X染色体连锁形式中，它们通常是不对称的并且通常是单侧的。

格雷等人（1992）报道了一名受影响的女性，她是第一代表亲父母的后代，尽管有椎骨冠状裂，但出生时没有明显的点状钙化。 18 周时，早期白内障的形成就很明显，8 个月大时，进一步的骨骼检查显示骨骺和脊柱有点状钙化的痕迹。患者患有肺动脉瓣狭窄和房间隔缺损。视网膜电图严重异常。

海曼斯等人（1985） 首先提出根茎 CDP 是一种过氧化物酶体疾病。由于与齐薇格综合症的临床相似性，他们进行了研究，为他们的提议提供了证据。在 5 名患有点状根茎软骨发育不良的患者中，他们发现红细胞磷脂中缩醛磷脂严重缺乏，并且血小板和培养的皮肤成纤维细胞中酰基辅酶 A：二羟丙酮磷酸酰基转移酶活性缺陷。此外，与齐薇格综合征一样，血浆植烷酸浓度被发现升高。

旺德斯等人（1986） 对 RCDP 与 Zellweger 综合征或婴儿型 Refsum 病之间的互补性进行了细胞融合研究（266500）。在这两种情况下，酰基辅酶A：磷酸二羟丙酮酰基转移酶的活性都得到恢复，从而表明 RCDP 与其他两种情况的区别。另外2个没有补充；这可能表明它们是由等位基因突变引起的，或者相反，它们可能是非等位基因的，但也许“由于不存在预先存在的过氧化物酶体，所以融合后无法发生互补”（Wanders 等人，1986）。

普洛斯等人（1988）研究了 2 名患者，其中 1 名仅存活了 13 天，另一名 8 岁时仍然活着。两者均显示成纤维细胞烷基二羟基丙酮磷酸合酶活性显着降低（约为对照平均值的 10%）；相反，磷酸二羟丙酮酰基转移酶活性仅适度降低（对照平均值的 50%）。大脑和肝脏中的缩醛磷脂水平非常低。在血浆和肝脏中观察到植烷酸的积累与患者的消化能力下降同时发生。成纤维细胞氧化植烷酸。植烷酸氧化和醚脂生物合成这两条看似无关的途径似乎存在异常。

海科普等人（1990） 证明过氧化物酶体中 3-氧代酰基-CoA 硫解酶缺乏并且该酶的加工受损。过氧化物酶体硫解酶以其未加工的前体形式（44 kD） 存在。

通过体细胞融合后的互补分析，Heikoop 等人（1992）调查了10名具有点状根茎性软骨发育不良临床表现的患者之间的遗传关系。生化方面，10 名患者中有 9 名酰基辅酶 A：磷酸二羟丙酮酰基转移酶（DHAP-AT） 部分缺乏，并且缩醛磷脂生物合成、植烷酸分解代谢和过氧化物酶体 3-氧代酰基辅酶 A 硫解酶的成熟受损。这 9 名患者的成纤维细胞与 Zellweger 成纤维细胞的融合导致了互补，如用过氧化物酶体硫解酶单克隆抗体染色后 DHAP-AT 活性、缩醛磷脂生物合成和点状荧光的恢复所表明的。 9个RCDP细胞系的不同组合融合后未观察到互补，表明它们属于单一互补组。第十名患者的生化特征为 DHAP-AT 缺乏和缩醛磷脂生物合成受损。然而，过氧化物酶体硫解酶的成熟和定位是正常的。此外，该患者的成纤维细胞与其他 9 名患者的成纤维细胞融合导致了互补，缩醛磷脂生物合成的恢复表明了这一点。海科普等人（1992） 得出结论，至少有 2 个不同的基因可以导致 RCDP 的临床表型。

谢菲尔德等人（1989） 回顾了 20 年来在墨尔本发现的 103 例点状软骨发育不良病例。 8例确诊为RCDP；仅在这种类型中发现过氧化物酶体功能异常。 21 例 Conradi-Hunermann CDP 被诊断出来，但定义该亚类的困难显而易见。两个病例似乎代表了 X 连锁显性形式。未发现明确的 X 连锁隐性病例。 57例CDP为轻度型，其中妊娠期苯妥英暴露9例，华法林胚胎病3例。 2 例病例中存在新鉴定的中粒形式。 13 例无法分类。谢菲尔德等人（1989） 得出结论，Binder 综合征（155050） 应归类为轻度点状软骨发育不良。

沃丁斯基等人（1990）报道了 5 例患有这种疾病的患者，其中 3 例存活超过 1 岁。 5 名患者中的 3 名没有椎体裂隙的影像学证据。三种生化异常似乎是 RCDP 过氧化物酶体异常的特征：植烷酸氧化活性降低；缩醛磷脂合成缺陷；以及未加工形式的过氧化物酶体硫解酶的存在。民意调查等人（1991） 描述了一名女婴的病例，该女婴是近亲父母的后代，具有 RCDP 和特征性生化结果，但具有独特的临床特征。 12日龄时，女孩表现出上肢无法活动，双肩被动活动时疼痛。除了鼻梁扁平外，没有其他临床异常。在许多地点都发现了点状骨骺。 7.5个月大时，出现双侧白内障。长度位于第 10 个百分位数。

Borocowitz（1991） 描述了一个具有不寻常特征的女孩，包括短而宽的肱骨、对称的短掌骨，尤其是第四掌骨、远端指骨发育不全以及椎体矢状裂和包括整个脊柱、骶骨在内的多个区域的点状钙化、手、脚、气管和甲状软骨。他认为这代表了点状软骨发育不良的一种独特形式，可称为肱骨掌骨（HM） 型。

迪米克等人（1991） 在一名新生男性中发现了 del（4）（p14p16） 的从头缺失，他们称之为根状 CDP，但通过电子显微镜和培养的成纤维细胞中缩醛磷脂合成显示，过氧化物酶体正常。胎儿超声检查显示根茎伴有骨骺点画和膈疝。存在左唇裂和双侧腭裂的面部异常。婴儿出生后不久就去世了。尸检结果包括多小脑回、肺发育不全和多脾。

Agamanolis 和 Novak（1995） 检查了一名患有 CDP 的女孩的大脑，该女孩于 3 岁时死亡。大脑重 525 克（正常大小的一半），但髓鞘形成正常。丘脑和基底神经节的尺寸缩小，小脑的浦肯野细胞严重丧失。

卡纳等人（2001） 描述了一名患有 RCDP 的 2 岁女性，通过颈椎 MRI 研究发现，该女性患有晚期颈椎狭窄。由于影像学检查发现患者下肢痉挛程度大于上肢痉挛程度，因此在患者 13 个月大时进行了 MRI 检查。

怀特等人（2003） 通过分析 35 个先前未报告的病例以及回顾 62 个已发表的病例的生存时间和死亡原因，描述了 RCDP 的自然史。存活率比之前报道的要高，90% 存活长达 1 年，50% 存活长达 6 年。死亡原因通常是呼吸系统。所有婴儿均被发现患有关节挛缩、双侧白内障以及严重的生长和精神运动迟缓。

▼ 遗传

Poll-The 等人报告的 RCDP1 在家庭中的遗传模式（1991）和格雷等人（1992）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 临床管理

为了帮助 RCDP 儿童的临床管理，Duker 等人（2017） 提出了从婴儿期到 12 岁个体的身长、体重和头围的详细生长曲线，这些曲线源自经分子和/或生化研究证实的 23 名 RCDP 1 型和 2 型个体的回顾性数据。生长曲线按年龄和缩醛磷脂水平分层，其中缩醛磷脂水平较高的人被分组为“非经典”。

▼ 分子遗传学

布雷弗曼等人（1997），莫特利等人（1997）和普渡大学等人（1997） 证明 PEX7 基因（601757） 中的纯合或复合杂合突变导致 RCDP1，也称为过氧化物酶体生物发生障碍互补组 11（CG11）。 PEX7 在酵母中被鉴定，编码具有 2 型过氧化物酶体靶向信号（PTS2） 的过氧化物酶体基质蛋白受体。 PTS2 是具有共有 arg/lys-leu-X5-gln/his-leu 的 N 端序列。通过同源性探测，Braverman 等人（1997） 鉴定了人和鼠的 PEX7 基因，并发现任一基因的表达都可以纠正 RCDP 细胞的 PTS2 输入缺陷特征。他们还在哺乳动物细胞中表达了 PEX7 蛋白的 N 末端表位标记版本，并发现它主要位于细胞质中。需要注意的是，这是一种过表达的表位标记形式的蛋白质，这一结果表明 PTS2 受体（PEX7） 与 PTS1 受体（PEX5; 600414） 一样，在胞质溶胶中结合其蛋白质配体。 Braverman 等人收集了 36 名 RCDP 先证者（1997） 发现了 2 个 PEX7 失活突变：第一个是 L292X（601757.0001），存在于 26 名先证者中，所有先证者都具有严重的表型；第二个是 A218V（601757.0002），存在于 3 个先证者中，其中 2 个先证者具有较温和的表型。第三个突变，G217R（601757.0003），其功能意义尚未确定，存在于 5 个先证者中，所有先证者都是带有 L292X 的复合杂合子。他们怀疑创始人效应可以解释北欧人中 L292X 的高频率； L292X 杂合子或纯合子的 26 名患者均不是非洲或亚洲血统。

莫特利等人（1997） 指出 86% 的 RCDP 患者属于 CG11（在阿姆斯特丹命名法中也称为互补组 I）。来自 CG11 的细胞表现出四重生化异常：（i） 二羟基丙酮磷酸酰基转移酶缺陷，（ii） 烷基二羟基丙酮磷酸合酶缺陷，（iii） 植烷酸 α-氧化，以及（iv） 无法输入过氧化物酶体硫解酶。这些缺陷表明涉及正确靶向这些过氧化物酶体蛋白所需的成分。在酿酒酵母 pex5 和 pex7 突变体中也发现了过氧化物酶体靶向缺陷，它们表现出与 2 个过氧化物酶体靶向序列（PTS1 和 PTS2）相对应的差异蛋白输入缺陷。这些突变体分别缺乏 PTS1 和 PTS2 受体。与酿酒酵母 pex7 细胞一样，来自 CG11 的 RCDP 细胞无法导入 PTS2 报告蛋白。莫特利等人（1997） 基于 PEX7 与 2 个酵母直向同源物的相似性，克隆了 PEX7。 CG11 中所有可检测到 PEX7 mRNA 的 RCDP 患者均被发现含有 PEX7 突变。导致 PEX7（601757.0001） C 端截短的突变与疾病共分离，CG11 中 PEX7 和 RCDP 成纤维细胞的表达纠正了 PTS2 蛋白输入缺陷。普渡大学等人（1997） 同样克隆了酵母 PEX7 的人类直系同源物，并证明该基因在 RCDP 中存在缺陷。

▼ 动物模型

布里特斯等人（2003） 培育出 Pex7 敲除小鼠（Pex7 -/-），这些小鼠在出生时严重低渗并表现出生长障碍。围产期死亡率最高，但有些小鼠存活超过 18 个月。在生化方面，Pex7 -/- 小鼠表现出缩醛磷脂的严重消耗、植烷酸的α-氧化受损以及极长链脂肪酸的β-氧化受损。 Pex7 -/- 小鼠的大脑皮层部分神经元密度增加，并且神经元迁移延迟。对新生 Pex7 -/- 小鼠骨化的分析揭示了四肢远端骨元素以及部分颅骨和椎骨的骨化缺陷。