干扰素调节因子 2-结合蛋白 2； IRF2BP2

IRF2 结合蛋白 2

HGNC 批准的基因符号：IRF2BP2

细胞遗传学位置：1q42.3 基因组坐标（GRCh38）：1:234,604,269-234,610,178（来自 NCBI）

▼ 说明

IRF2（147576） 属于一个蛋白家族，该蛋白家族在响应病毒感染的 I 型干扰素（例如 IFNA；147660）的转录调节以及响应 I 型和 II 型干扰素（例如，IFNG；147570）干扰素。 IRF2BP1（615331） 和 IRF2BP2 与 IRF2 的 C 末端抑制结构域结合，并具有 IRF2 依赖性转录辅阻遏物的特性（Childs 和 Goodbourn, 2003）。

▼ 克隆与表达

通过使用 IRF2 C 末端抑制域作为诱饵对胎盘 cDNA 文库进行酵母 2 杂交筛选，Childs 和 Goodbourn（2003） 分离出了编码 IRF2BP1 和 IRF2BP2 2 个亚型的 cDNA。预测的全长 587 个氨基酸的 IRF2BP2 蛋白包含 N 端 C4 锌指基序和 C 端 C3HC4 RING 指。与全长同种型相比，较短的 IRF2BP2 同种型缺少 16 个中心氨基酸。对转染细胞的细胞质和核提取物进行蛋白质印迹分析表明，IRF2BP1 和两种 IRF2BP2 亚型均定位于细胞核。

卡内罗等人（2011） 在 IRF2BP2 中发现了一个中央核定位信号。

▼ 基因功能

Childs 和 Goodbourn（2003） 使用酵母 2-杂交分析表明，IRF2BP1 和两种 IRF2BP2 亚型与 IRF2 的 58 个 C 端氨基酸特异性相互作用，但不与 IRF1（147575） 或 IRF9（147574） 相互作用。 IRF2BP 蛋白无法与自身或彼此相互作用，表明无法形成二聚体。免疫共沉淀分析证实了每个 IRF2BP 与 IRF2 的相互作用。功能分析表明，IRF2BP 的转录抑制是通过 IRF2 招募到启动子而发生的，与组蛋白脱乙酰化无关。缺少 val177 和 val178 的 IRF2 同工型不与 IRF2BP2 相互作用，表明 DNA 结合结构域和 IRF2 C 端区域的相对构象对于转录抑制至关重要。

Carneiro 等人使用酵母 2-杂交筛选（2011） 发现 IRF2BP2 与转录因子 NFAT1（NFATC2; 600490） 的 C 末端相互作用。 GST 下拉分析证实 IRF2BP2 与 NFAT1 相互作用，但不与其他 NFAT 相互作用。免疫荧光分析证明 IRF2BP2 与激活的 NFAT1 核共定位。 IRF2BP2 抑制激活 T 细胞中 NFAT1 介导的反式激活。 IRF2BP2 RING 结构域对于 IRF2BP2 与 NFAT1 的相互作用至关重要，并且 RING 结构域和锌指结构域都是其抑制功能所必需的。 IRF2BP2对NFAT1的稳定性没有影响。卡内罗等人（2011） 得出结论，IRF2BP2 是 NFAT1 的负调节因子，并提出抑制发生在转录水平。

▼ 测绘

Gross（2013） 根据 IRF2BP2 序列（GenBank AY278023） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 IRF2BP2 基因对应到染色体 1q42.3。

▼ 分子遗传学

Keller 等人在一位患有常见变异免疫缺陷 14（CVID14; 617765） 的父亲和他的 2 个孩子中（2016） 鉴定了 IRF2BP2 基因中的杂合错义突变（S551N; 615332.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。体外研究表明，与对照组的反应相比，刺激先证者淋巴细胞会损害 B 细胞浆母细胞的形成；当突变被转染到对照淋巴细胞中时，观察到类似的缺陷，这表明突变损害但不消除浆母细胞分化。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 免疫缺陷，常见变量，14（1 个家族）
IRF2BP2、SER551ASN

Keller 等人在一位患有常见变异免疫缺陷 14（CVID14; 617765） 的父亲和他的 2 个孩子中（2016） 在 IRF2BP2 基因中鉴定出杂合的 c.1652G-A 转换（c.1652G-A，NM_182972.2），导致 RING 结构域中的保守残基处发生 ser551 到 asn（S551N） 的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 1000 个基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库或 6,000 多个内部对照外显子组中均未发现该基因。患者来源的淋巴细胞显示 IRF2BP2 mRNA 和蛋白表达增加。体外研究表明，与对照组的反应相比，刺激先证者淋巴细胞会损害 B 细胞浆母细胞的形成；当突变被转染到对照淋巴细胞中时，观察到类似的缺陷，这表明突变损害但不消除浆母细胞分化。