环指蛋白146； RNF146

DACTYLIDIN
IDUNA

HGNC 批准的基因符号：RNF146

细胞遗传学位置：6q22.33 基因组坐标（GRCh38）：6:127,266,682-127,288,562（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

冯·罗茨等人（2005）从人脑 cDNA 文库中克隆了 RNF146，他们将其称为 dactylidin，希腊语中的“环”一词。推导的 358 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 38.8 kD。它包含一个 N 末端 C3HC4 型环指结构域、2 个推定的肉豆蔻酰化位点和几个推定的磷酸化位点。 Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 2.5 kb 转录物，其中在心脏和骨骼肌中表达最高。 RNF146 mRNA 在所有检查的大脑区域中显示出相似的丰度。对小鼠组织的 Northern 印迹分析发现，心脏中的 Rnf146 表达最高，而在所有其他检查组织（包括骨骼肌）中表达较低。小鼠大脑的原位杂交显示 Rnf146 在神经元细胞质中广泛表达，但在神经胶质细胞中没有表达。在转染的人胶质母细胞瘤细胞的胞质部分中检测到表位标记的人 RNF146。数据库和 Northern 印迹分析表明 RNF146 可能是选择性剪接的。

安德拉比等人（2011）克隆小鼠 Rnf146，他们将其称为伊杜娜（Iduna），以北欧保护和Timeless青春女神的名字命名。推导的 359 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 39.8 kD。 Iduna 包含一个 N 端环指结构域和一个具有聚（ADP-核糖）结合位点的中央 WWE 结构域。 Northern印迹分析检测到Iduna在小鼠大脑、脾脏、心脏、肾脏、睾丸和肝脏中表达，其中睾丸中有2个转录本。蛋白质印迹分析检测到小鼠大脑区域中表观分子量为 40 kD 的 Iduna 蛋白的可变表达。

▼ 基因功能

von Rotz 等人使用定量 PCR（2005）发现与健康对照相比，阿尔茨海默病（104300）患者下颞叶中的 RNF146 mRNA 上调。

谷氨酸兴奋性毒性主要是通过 NMDA 受体流入钙来介导的（参见 138249），导致 PARP1（173870）激活并生成聚（ADP-核糖）聚合物，这是一种通过 AIF 杀死细胞的死亡信号（AIFM1；300169）。安德拉比等人（2011）将聚（ADP-核糖）聚合物诱导的细胞死亡称为“parthanatos”。 Andrabi 等人使用实时 PCR（2011）发现，在暴露于亚致死剂量的 NMDA 或氧糖剥夺后，小鼠皮质神经元培养物中的 Iduna 表达增加。小鼠双侧颈总动脉短暂闭塞后，Iduna 表达也增加。 Iduna 表达增加可以保护细胞和小鼠免受随后的致命挑战。小鼠皮质神经元中 Iduna 表达的敲低消除了亚致死 NMDA 攻击的神经保护作用。在 Iduna 表达被敲低的小鼠皮质神经元中，人 Iduna 的过度表达可以抵抗兴奋性毒性 NMDA 治疗。与野生型小鼠相比，Iduna 过表达小鼠的大脑中动脉短暂闭塞导致梗塞体积显着缩小，神经功能得到改善。缺失和突变分析表明，针对 NMDA 毒性的神经保护作用是由 Iduna 通过其中心聚（ADP-核糖）结合区域内的关键酪氨酸和精氨酸残基与聚（ADP-核糖）聚合物结合而产生的。安德拉比等人（2011）得出结论，Inuda 拮抗聚（ADP-核糖）聚合物介导的细胞死亡信号传导。

达罗萨等人（2015）为 RNF146 催化的蛋白质聚（ADP-核糖基）化依赖性泛素化（PARdU）以及如何实现 PARdU 特异性提供了结构基础。达罗萨等人（2015）表明，最小的内部多聚（ADP-核糖）（PAR）结构单元异-ADP-核糖（iso-ADPr）结合在 RNF146 的 WWE 和 RING 结构域之间，并作为切换 RING 的变构信号结构域从催化非活性状态转变为活性状态。在缺乏 PAR 的情况下，RING 结构域无法有效结合并激活泛素结合酶（E2）。 PAR 或 iso-ADPr 的结合会引起主要构象变化，从而产生功能性 RING 结构。因此，RNF146 代表了一类新型的 RING E3 连接酶，其活性受非共价配体结合调节，并且可能为设计诱导型蛋白质降解系统提供模板。达罗萨等人（2015）还发现 RNF146 直接与 PAR 聚合酶坦科聚合酶（TNKS; 603303）相互作用。 RNF146-TNKS 相互作用的破坏会抑制细胞中底物 AXIN（603816）的周转。因此，底物 PARy 化和 PARdU 均由同一蛋白质复合物内的酶催化，并且 PARdU 底物特异性可能主要由底物-TNKS 相互作用决定。达罗萨等人（2015）提出，将未配体的RNF146维持在非活性状态可能有助于维持RNF146-TNKS复合物的稳定性，进而调节细胞中PARdU活性的稳态。

▼ 基因结构

冯·罗茨等人（2005）确定RNF146基因含有5个外显子。外显子 5 包含整个编码区。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，von Rotz 等人（2005）将 RNF146 基因定位到染色体 6q22.1-q22.33。