TRANSPORTIN 3; TNPO3

转移-SR； TRNSR

HGNC 批准的基因符号：TNPO3

细胞遗传学位置：7q32.1 基因组坐标（GRCh38）：7:128,954,185-129,056,193（来自 NCBI）

▼ 说明

TNPO3 是富含丝氨酸/精氨酸（SR）蛋白的核输入受体，这些蛋白是必需的前体 mRNA 剪接因子（Kataoka et al., 1999）。

▼ 克隆与表达

Kataoka 等人使用 ASF/SF2（SFRS1; 600812）的 RS 结构域作为酵母 2 杂交筛选中的诱饵，然后筛选 HeLa 细胞 cDNA 文库（1999）克隆了 TNPO3，他们将其命名为 TRNSR。推导的 975 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 109.8 kD。它与其他输入蛋白-β/转运蛋白家族成员（例如 TNPO1，602901）显示出显着的相似性，包括 RanGTP（参见 RAN；601179）结合所需的区域。

通过使用人乳头瘤病毒（HPV）-5 的 E2 蛋白的 RS 结构域作为诱饵进行酵母 2-杂交分析，Lai 等人（2000）从 HeLa 细胞 cDNA 文库中克隆了 TNPO3 剪接变体 TRNSR2。推导的 923 个氨基酸的 TRNSR2 蛋白缺少 2 个约 30 个氨基酸的区域，每个区域都在 Kataoka 等人鉴定的 TRNSR 蛋白中发现（1999）。 Northern 印迹分析检测到 4.5 kb 转录物的普遍表达，其中在睾丸中表达最高。表位标记的 TRNSR2 定位于整个转染的 HeLa 细胞，但缺乏 N 末端区域的突变体与核斑点中的剪接因子 SC35（SFRS2; 600813）共定位。

▼ 测绘

Gross（2017）根据 TNPO3 序列（GenBank AJ133769）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 TNPO3 基因定位到染色体 7q32.1。

▼ 基因功能

Kataoka 等人使用体外结合测定（1999）发现 TRNSR 直接结合 ASF/SF2 和 SC35 的 RS 结构域，但它不与检查的其他蛋白质结构域相互作用。 Ran 突变体模仿 RanGTP，促进输入受体-货物复合物的解离，消除了 TRNSR 与 RS 结构域的结合。在体外导入测定中，TRNSR 以 ATP 和 RanGDP 依赖性方式有效地将 ASF/SF2 和 SC35 的 RS 结构域导入细胞核。 Far Western 印迹分析表明，TRNSR 结合了从 HeLa 核提取物中纯化的 SR 蛋白组分中的几种蛋白。

Lai 等人使用酵母 2-杂交分析（2000）表明TRNSR2与HPV-5 E2铰链区的RS结构域相互作用。 TRNSR2 的 C 端 400 个氨基酸还与 ASF/SF2、SC35 和 TRA2-β（SFRS10; 602719）相互作用。突变分析证实TRNSR2与TRA2-β的N端RS结构域相互作用，但不与ASF和TRA2-β的RNA结合结构域相互作用。体外 Pull-down 测定表明，只有含有磷酸化 RS 结构域的 ASF 才能与 HeLa 细胞提取物中的 TRNSR2 相互作用。赖等人（2000）得出结论，TRNSR2 在磷酸化 SR 蛋白的细胞转移中发挥作用。

Brass 等人使用大规模小干扰 RNA 筛选来鉴定人类免疫缺陷病毒（HIV）-1 所需的宿主因子（参见 609423）（2008）鉴定了超过 250 个 HIV 依赖性因子（HDF），其中 79 个在免疫组织中的表达显着高于其他组织。 HDF TNPO3（一种核传递蛋白）的耗尽导致逆转录后、整合前的 HIV 抑制。黄铜等人（2008）提出，针对病毒周期必需但对宿主不重要的 HDF 进行靶向可以避免由于病毒多样性和逃逸突变而产生的耐药性。

▼ 分子遗传学

常染色体显性肢带型肌营养不良症 2

Melia 等人孤立且同时地（2013）和托雷拉等人（2013）在一个患有常染色体显性肢带型肌营养不良症 2（LGMDD2; 608423）的西班牙大家族的受影响成员中发现了 TNPO3 基因（610032.0001）的杂合突变，早期称为 LGMD1F。该突变通过全基因组测序（Melia 等人，2013）和全外显子组测序（Torella 等人，2013）鉴定，与家族中的疾病分离，最初由 Gamez 等人报道（2001）。

托雷拉等人（2013）在另外 64 名散发性 LGMD 患者中，有 1 名使用新一代测序方法进行了筛查，其中 1 名发现了 TNPO3 基因杂合错义突变（R818P; 610032.0002）。

关联待确认

有关 TNPO3 基因变异与原发性胆汁性肝硬化之间可能关联的讨论，请参见 PBC4（614220）。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 肌营养不良，肢带，常染色体显性 2
TNPO3，1-BP DEL，2771A

西班牙一个大家族的受影响成员患有常染色体显性肢带型肌营养不良症 1F 型（LGMDD2；608423），最初由 Gamez 等人报道（2001），梅利亚等人（2013）在 TNPO3 基因的 TAG 终止密码子中发现了一个杂合 1-bp 缺失（c.2771A），导致阅读框向下游延伸 15 个密码子（Ter924CysextTer15）。通过全基因组测序鉴定出的突变与家族中所有 29 名受影响的个体分离，并且在 20 名未受影响的亲属中不存在。该突变不存在于 dbSNP（版本 135）、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中，也不存在于 200 多个西班牙对照等位基因中。对患者骨骼肌细胞的分析表明，突变体 mRNA 与野生型蛋白一起表达。患者肌肉的免疫染色显示 TNPO3 核染色，但与对照肌肉相比，分布不均匀且通常局限于细胞核外围。梅利亚等人（2013）假设存在显性负毒性效应。

Torella 等人孤立且同时地（2013）在 Gamez 等人报道的西班牙大家族受影响成员中发现了相同的杂合移码突变（2001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（build 137）数据库中未发现。将突变转染到 HeLa 细胞中显示突变蛋白位于细胞核周围，而野生型 TNPO3 进入细胞核。

.0002 肌营养不良，肢带，常染色体显性 2
TNPO3、ARG818PRO

在一名散发性 1F 型肢带型肌营养不良症（LGMDD2; 608423）患者中，Torella 等人（2013）鉴定了 TNPO3 基因外显子 21 中的杂合 c.2453G-A 转换，导致高度保守残基处的 arg818 到 pro（R818P）取代。该突变不存在于 dbSNP（版本 137）、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库、150 个内部对照外显子组或患者未受影响的姐妹中。尚未进行 R818P 变体的功能研究。