肌醇多磷酸-4-磷酸酶，I 型，107-KD; INPP4A

INPP4

HGNC 批准的基因符号：INPP4A

细胞遗传学位置：2q11.2 基因组坐标（GRCh38）：2:98,444,587-98,594,392（来自 NCBI）

▼ 说明

肌醇多磷酸4-磷酸酶催化肌醇3,4-二磷酸和肌醇1,3,4-三磷酸的4位磷酸的水解。它还以更高的速率催化磷脂酰肌醇 3,4-二磷酸的 4 位磷酸酯的水解。诺里斯等人（1995） 指出，后一种活性与 PDGF 受体介导的有丝分裂、中性粒细胞的氧化爆发以及葡萄糖转运蛋白易位至质膜有关。

▼ 克隆与表达

诺里斯等人（1995）从大鼠脑中纯化Inpp4a并获得部分氨基酸序列，由此设计简并引物。获得 PCR 产物并用于从大鼠中分离出 5,607 bp 的复合 cDNA，该 cDNA 编码 939 个氨基酸的阅读框。作者筛选了人脑 cDNA 文库，并鉴定了预测 938 个氨基酸蛋白质的序列，该蛋白质与大鼠蛋白质有 97% 的一致性。重组蛋白被证明具有适当的酶活性。 Northern印迹表明，在大鼠中，该基因广泛表达，在大脑、心脏和骨骼肌中表达水平最高。

Shearn 等人通过对小鼠组织进行蛋白质印迹分析（2001） 在脾脏、骨骼肌、肺和子宫中鉴定出表观分子质量为 110 kD 的 Inpp4a 剪接变体。这种剪接变体被作者称为 IP4P1-α-3，在人类血小板、MEG-01 巨核细胞和 Jurkat T 细胞中表达，但在大脑中不表达。谢恩等人（2001） 确定该变体含有一个额外的 40 个氨基酸的内部结构域，富含脯氨酸，并含有可被钙蛋白酶（参见 114240）家族快速降解的蛋白质特征的 PEST 序列。该变体是由于在切除内含子 15 的过程中使用 5-prime GU 供体剪接位点而产生的。另外两个剪接变体，作者称为 IP4P1-α-1 和 IP4P1-α-2，是由外显子 15 的选择性剪接产生的和 16。

▼ 基因结构

谢恩等人（2001） 确定 INPP4A 基因包含 25 个外显子，跨度超过 67 kb。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，约瑟夫等人（1999） 将 INPP4A 基因定位到染色体 2q11.2。小鼠 Inpp4a 基因定位于 1 号染色体（Nystuen 等，2001）。

▼ 动物模型

weeble（wbl） 突变纯合小鼠表现出严重的运动不稳定。尼斯图恩等人（2001） 在出生后第 14 天（P14） 观察到 wbl 小鼠出现共济失调，受影响的小鼠通常在 P24 时死亡。杂合子没有表现出明显的运动缺陷。组织学上，wbl 小脑在 P4 时表现正常，但到 P8 时，与对照组相比，其较小且不成熟。在 P21 时，小脑进一步退化，主要是 CA1 区的锥体细胞。在小脑中以及偶尔在大脑皮层的深层中观察到具有细胞核固缩的神经元，表明细胞凋亡。 P6 检测到的 wbl 浦肯野细胞缺失在 P8 中普遍存在。尼斯图恩等人（2001） 确定 wbl 是由 Inpp4a 基因的外显子 10 中的 1 bp 缺失引起的，导致移码，在氨基酸 263 处产生终止密码子。RT-PCR 检测到 wbl 小鼠大脑 RNA 中没有 Inpp4a 表达。

佐佐木等人（2010） 通过有针对性的破坏产生了缺乏 Inpp4a 的小鼠。 Inpp4a缺失小鼠的纹状体出现神经退行性变，并伴有严重的不自主运动障碍。在体外，通过短发夹 RNA 沉默 Inpp4a 基因使培养的原代纹状体神经元容易受到 NMDA 受体（NMDAR） 介导的细胞死亡的影响。从机制上讲，INPP4A 存在于突触后密度，调节突触 NMDAR 定位和 NMDAR 介导的兴奋性突触后电流。因此，INPP4A 可以保护神经元免于兴奋性毒性细胞死亡，从而维持大脑功能的完整性。佐佐木等人（2010） 得出的结论是，他们的研究表明，磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸（PtdIns（3,4）P2） 和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PtdIns（3,4, 5）P3） 以及发挥作用的磷酸酶它们可以具有不同的调节作用，并提供对 PtdIns（3,4）P2 代谢的独特方面和生理意义的深入了解。佐佐木等人（2010） 指出，INPP4A 代表了第一个在神经元中具有抑制兴奋性毒性细胞死亡功能的信号蛋白，因此可能被证明是治疗神经退行性疾病的药物靶标。