脂肪酰辅酶A还原酶1; FAR1

雄性不育结构域蛋白 2； MLSTD2

HGNC 批准的基因符号：FAR1

细胞遗传学位置：11p15.3 基因组坐标（GRCh38）：11:13,668,668-13,732,346（来自 NCBI）

▼ 说明

蜡酯在防止水分流失、磨损和感染方面发挥着重要作用。蜡单酯通过将脂肪酸还原为脂肪醇，然后将脂肪醇酯交换为脂肪酸来合成。第一步是由脂肪酰辅酶 A 还原酶（FAR）（例如 FAR1）催化，使用 NADPH 的还原当量将脂肪酰辅酶 A 转化为脂肪醇和 CoASH（Cheng 和 Russell 总结，2004 年）。

▼ 克隆与表达

通过搜索植物和昆虫 FAR 的直向同源物数据库，Cheng 和 Russell（2004）鉴定了小鼠和人类的 FAR1 和 FAR2（616156）。推导的小鼠Far1蛋白含有515个氨基酸。在人和小鼠中，FAR1 与 FAR2 具有大约 58% 的氨基酸同一性。实时 PCR 检测到所有 20 个小鼠组织中都有 Far1 表达。最高表达在包皮腺（一种特殊的皮脂腺）中，最低表达在肝脏中。包皮腺的 Northern 印迹分析检测到 4.2 kb 的主要 Far1 转录物和 3.8 kb 的次要物种。共聚焦显微镜显示，表位标记的 Far1 定位于转染的 HEK293 细胞中的过氧化物酶体。

▼ 基因功能

Cheng 和 Russell（2004）使用转染的 HEK293 细胞和感染的 S9 昆虫细胞发现小鼠 Far1 将棕榈酰辅酶 A 转化为十六醇，并需要 NADPH 作为辅助因子。 Far1 优选 C16、C18、C18:1 和 C18:2 脂肪酸，并且对其他脂质的活性较低。

洪绍等人（2010）发现 FAR1 提供了用于形成醚连接烷基键的脂肪醇。缩醛磷脂缺乏的人成纤维细胞中 FAR1 活性升高。相反，补充缩醛磷脂后，FAR1 活性会因蛋白质降解而降低。洪绍等人（2010）得出结论，醚脂生物合成受负反馈机制调节，该机制感知细胞缩醛磷脂水平并适当增加或减少 FAR1 表达。

▼ 基因结构

Cheng 和 Russell（2004）确定 FAR1 基因至少包含 12 个外显子。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Cheng 和 Russell（2004）将 FAR1 基因定位到染色体 11p15.2。他们将小鼠 Far1 基因定位到 7F1 号染色体上。

▼ 分子遗传学

过氧化物酶体脂肪酰辅酶A还原酶1

Buchert 等人在来自 2 个不相关家族的 3 名患有过氧化物酶体脂肪酰基辅酶 A 还原酶 1 疾病（PFCRD; 616154）的患者中（2014）鉴定了 FAR1 基因的双等位基因突变（616107.0001-616107.0003）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分开。体外功能表达研究表明，所有突变都会导致酶活性完全丧失。与对照组相比，1 名患者的红细胞缩醛磷脂显着降低，与功能研究一致。患者在婴儿期就出现精神运动发育严重迟缓、小头畸形生长迟缓和癫痫发作。其中两人在童年时期还患有先天性白内障和痉挛。该疾病让人想起点状根茎性软骨发育不良（参见例如 RCDP1, 215100），尽管在 RCDP 中观察到的特征性骨骼异常不存在。

白内障、痉挛性截瘫和言语迟缓

费迪南杜斯等人（2021）在 12 名患有白内障、痉挛性截瘫和言语迟缓的无关个体中鉴定出影响 FAR1 基因（616107.0004-616107.0006）中 R480 残基的 3 种不同杂合突变（CSPSD; 619338）。这些突变是通过 11 名患者的全外显子组测序和针对 1 名患者的脑瘫相关基因的外显子组鉴定得到的。 3 名患者的成纤维细胞中 FAR1 酶活性和缩醛磷脂增加，其中 2 名患者具有 R480H 突变，1 名患者具有 R480C 突变。 3 种细胞系中的醚磷脂合成均有所增加。费迪南杜斯等人（2021）得出的结论是，这些突变导致 FAR1 蛋白水平上缩醛磷脂依赖性反馈的丧失。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 过氧化物酶体脂肪酰辅酶 A 还原酶 1 紊乱
FAR1、12-BP DEL/1-BP INS、NT495

Buchert 等人发现，叙利亚近亲父母所生的 2 名同胞患有过氧化物酶体脂肪酰基辅酶 A 还原酶 1 疾病（PFCRD；616154）（2014）在 FAR1 基因中鉴定出纯合 c.495_507delinsT 变体，导致涉及保守氨基酸的 Glu165_Pro169delinsAsp 取代。该突变是通过纯合性作图和外显子组捕获相结合发现的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 280 个种族匹配的对照个体中不存在。分子模型表明，受突变影响的残基在蛋白质活性位点附近形成一个环，体外功能表达研究表明，该突变导致酶活性完全丧失。

.0002 过氧化物酶体脂肪酰辅酶A还原酶 1 紊乱
FAR1、ARG263TER

Buchert 等人在一名患有过氧化物酶体脂肪酰基辅酶 A 还原酶 1 疾病（PFCRD; 616154）的 19 岁男性中（2014）鉴定了 FAR1 基因中的复合杂合突变：c.787C-T 转换，导致 arg263-to-ter（R263X）取代，以及 c.1094A-G 转换，导致 asp365-to-gly（D365G；616107.0003）高度保守残基处的取代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且不存在于 dbSNP 或外显子组变异服务器数据库中。体外功能表达研究表明，两种突变均导致酶活性完全丧失。与对照相比，患者的红细胞缩醛磷脂显着降低，这与功能研究一致。

.0003 过氧化酶体脂肪酰辅酶A还原酶 1 紊乱
FAR1，ASP365GLY

Buchert 等人讨论了 FAR1 基因中的 asp365-to-gly（D365G）突变，该突变在患有过氧化物酶体脂肪酰基辅酶 A 还原酶 1 疾病（PFCRD; 616154）的患者中以复合杂合状态发现（2014），参见 616107.0002。

.0004 白内障、痉挛性截瘫和言语迟缓
FAR1、ARG480HIS

Ferdinandusse 等人在 4 名患有白内障、痉挛性截瘫和言语迟缓的无关患者中（CSPSD; 619338）（2021）鉴定了 FAR1 基因中的杂合 c.1439G-A 转换（c.1439G-A, NM_032228.6），导致跨膜结构域中的 arg480 到 his（R480H）取代。该突变是通过全外显子组测序鉴定的，但在 gnomAD 数据库中不存在。其中 2 名患者的成纤维细胞中 FAR1 表达、酶活性和缩醛磷脂增加。费迪南杜斯等人（2021）得出的结论是，该突变导致 FAR1 蛋白水平上缩醛磷脂依赖性反馈的丧失。

.0005 白内障、痉挛性截瘫和言语迟缓
FAR1、ARG480CYS

Ferdinandusse 等人在 7 名患有白内障、痉挛性截瘫和言语迟缓的无关患者中（CSPSD; 619338）（2021）鉴定了 FAR1 基因中的杂合 c.1438C-T 转换（c.1438C-T, NM_032228.6），导致跨膜结构域中的 arg480 到 cys（R480C）取代。该突变是通过 6 名患者的全外显子组测序和针对 1 名患者的脑瘫相关基因的外显子组检测发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。其中 1 名患者的成纤维细胞中 FAR1 表达、酶活性和缩醛磷脂增加。费迪南杜斯等人（2021）得出的结论是，该突变导致 FAR1 蛋白水平上缩醛磷脂依赖性反馈的丧失。

.0006 白内障、痉挛性截瘫和言语迟缓
FAR1、ARG480LEU

Ferdinandusse 等人在一位患有白内障、痉挛性截瘫和言语延迟的患者中（CSPSD; 619338）（2021）鉴定了 FAR1 基因中的杂合 c.1439G-T 颠换（c.1439G-T，NM_032228.6），导致跨膜结构域中的 arg480 至 leu（R480L）取代。该突变是通过全外显子组测序鉴定的，但在 gnomAD 数据库中不存在。未进行功能研究。