联合氧化磷酸化缺陷 23; COXPD23

有证据表明联合氧化磷酸化缺陷 23（COXPD23） 是由染色体 19p13 上的 GTPBP3 基因（608536） 纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

联合氧化磷酸化缺陷 23 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是儿童早期出现肥厚性心肌病和/或神经系统症状，包括肌张力低下和精神运动发育迟缓。实验室研究结果与线粒体功能缺陷导致乳酸性酸中毒、呼吸复合物 I 和 IV 活性受损以及线粒体蛋白翻译缺陷一致。脑成像显示基底节、丘脑和脑干存在异常病变。该疾病的严重程度各不相同，从婴儿早期死亡到存活到第二个十年（Kopajtich 等人的总结，2014 年）。

有关组合氧化磷酸化缺陷的遗传异质性的讨论，请参见 COXPD1（609060）。

▼ 临床特征

科帕伊蒂奇等人（2014） 报道了来自 9 个家庭的 11 名儿童患有复合氧化磷酸化缺陷。来自 8 个家庭的患者在出生至 2 岁之间就诊；第九家族的两个兄弟在童年时期就出现了。所有患者均患有乳酸性酸中毒，9 名患有心肌病，6 名患者有不同的神经系统症状，包括婴儿期喂养困难、肌张力低下、发育迟缓和智力障碍。不太常见的特征包括癫痫发作和视力障碍。对 3 名患者进行的脑成像显示，丘脑、基底神经节和/或脑干中存在不同程度的 T2 加权高信号，提示 Leigh 综合征（256000）。严重程度各不相同，从婴儿早期因心力衰竭死亡到第二个十年因轻度智力障碍而存活。一名儿童在 5 岁时精神运动发育正常。大多数患者的骨骼肌活检显示线粒体复合物 I 和 IV 的活性严重降低；然而，1 名患者在骨骼肌活检中这些酶的活性正常。

▼ 遗传

Kopajtich 等人报道的 COXPD23 在家族中的遗传模式（2014） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Kopajtich 等人在来自 9 个家族的 11 名合并氧化磷酸化缺陷的患者中（2014）鉴定了GTPBP3基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如，608536.0001-608536.0006）。通过对 790 名疑似患有线粒体疾病的个体进行全外显子组测序，发现 8 名先证者存在突变。对现有患者成纤维细胞的研究表明，GTPBP3 蛋白水平降低，氧化磷酸化受损，线粒体编码蛋白合成严重减少，与功能丧失一致。 HeLa 细胞中 GTPBP3 的敲低会导致线粒体翻译缺陷，类似于在患者细胞中观察到的情况。研究结果证实了 GTPBP3 在高效线粒体蛋白质合成中的重要作用，与 GTPBP3 在线粒体 tRNA 转录后修饰中的假设作用一致。