CDP-L-核糖醇焦磷酸化酶A； CRPPA

含异戊二烯合酶结构域的蛋白质； ISPD

HGNC 批准的基因符号：CRPPA

细胞遗传学位置：7p21.2 基因组坐标（GRCh38）：7:16,087,525-16,421,538（来自 NCBI）

▼ 说明

ISPD 属于 4-二磷酸胞苷基-2C-甲基-D-赤藓糖醇合酶家族（也称为 2-C-甲基-D-赤藓糖醇 4-磷酸胞苷基转移酶；EC 2.7.7.60），是有效 O-甘露糖基化所必需的α-肌营养不良聚糖（DAG1；128239）（Willer 等人，2012）。

▼ 克隆与表达

Willer 等人使用成纤维细胞互补测定、连锁分析和外显子测序来识别 Walker-Warburg 综合征个体中的新突变基因（参见 236670）（2012）确定了 ISPD。推导的 451 个氨基酸蛋白质具有中心催化结构域。定量RT-PCR检测到ISPD在所有检查组织中表达，其中脑中表达最高，其次是胎盘和睾丸。最低表达在胰腺和脾脏中。数据库分析揭示了几种动物、植物和细菌中的 ISPD 直向同源物，但在果蝇或秀丽隐杆线虫中没有。

▼ 基因结构

威勒等人（2012）确定ISPD基因包含10个编码外显子，跨度约334 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Willer 等人（2012）将 ISPD 基因定位到染色体 7p21.2。

赖特等人（2012）指出小鼠 Ispd 基因定位于 12 号染色体。

▼ 分子遗传学

肌营养不良症 - 肌营养不良症伴脑部和眼部异常 A7 型

同时且孤立地，Willer 等人（2012）和罗西奥利等人（2012）在患有 A7 型脑部和眼部异常的先天性肌营养不良-肌营养不良症患者中发现了 ISPD 基因突变（MDDGA7; 614643）。 Willer 等人在 7 名患有 MDDGA7 的患者（包括一对同胞）中进行了研究（2012）鉴定了涉及ISPD基因的点突变或缺失的纯合性或复合杂合性（参见例如614631.0001-614631.0004）。预计所有突变都会损害或消除蛋白质功能。通过在成纤维细胞中使用细胞融合互补测定来鉴定突变，然后在染色体 7p 上的候选区域内进行连锁分析和靶向外显子组测序。野生型 ISPD 在患者来源的细胞中的表达恢复了功能性糖基化，证实了这些突变具有致病相关性。对患者骨骼肌和成纤维细胞的研究显示出典型的α-肌营养不良聚糖糖基化缺陷，功能性糖基化和层粘连蛋白结合均丧失。隐性突变被证明可以通过破坏肌营养不良聚糖 O-甘露糖基化来废除层粘连蛋白结合聚糖合成的初始步骤。

罗西奥利等人（2012）在 94 个 MDDGA 家族中的 9 个（10%）中鉴定出涉及 ISPD 基因的纯合或复合杂合突变或缺失（参见例如 614631.0005-614631.0008）。该基因最初是通过 30 个近亲家族的纯合性作图结合拷贝数变异阵列 CGH 以及 1 个家族候选区域的外显子组测序而发现的。所有受影响的个体都有严重的表型，包括鹅卵石无脑畸形、脑积水、小脑发育不全、胼胝体发育不全以及眼睛异常。肌肉组织学显示营养不良的变化和糖基化α-肌营养不良聚糖的减少。大多数人在 2 岁时死亡，但有 2 人存活超过 2 ，因此被归类为患有肌眼脑疾病（MEB）。

Vuillaumier-Barrot 等人（2012）在来自 5 个不相关 MDDGA7 家族的 8 个胎儿中鉴定出了 ISPD 基因中的 9 个不同的双等位基因突变或缺失（参见例如 614631.0009-614631.0013）。通过连锁分析结合外显子组测序发现第一家族的突变。在 58 个发现遗传缺陷的鹅卵石无脑畸形家庭中，ISPD 突变占 5 个（9%）。

肢带型肌营养不良症-C7 型肌营养不良症

Tasca 等人在来自 2 个不相关的近亲家庭的 4 名患有肢带型肌营养不良症 C7 型肌营养不良症（MDDGC7; 616052）（也称为 LGMDR20 和 LGMD2U）的患者中（2013）鉴定了 ISPD 基因中的 2 个不同的纯合突变（614631.0014 和 614631.0015）。没有进行变体的功能研究。这些发现扩大了与 ISPD 突变相关的表型谱。

▼ 动物模型

罗西奥利等人（2012）确定斑马鱼表达 2 种 ispd 亚型，其 N 末端不同。他们发现，基于吗啉基的两种异构体的敲低会导致脑积水和大脑折叠不完全，并且眼睛尺寸显着减小。突变胚胎还表现出运动能力受损、肌节损伤、肌纤维变性，在某些情况下，肌腱连接被破坏。在突变体胚胎中，α-肌营养不良聚糖的糖基化减少，但 ispd 敲低似乎对 α-肌营养不良聚糖蛋白含量没有影响。罗西奥利等人（2012）假设ISPD可能合成α-肌营养不良聚糖O-糖基化所需的新型核苷酸糖。

Wright 等人使用 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱变筛选中产生的小鼠（2012）发现 B3gnt1（605517）和 Ispd 的点突变引起类似的轴突引导和分支缺陷，导致后脑轴突束异常和脊髓背索严重解束。 Ispd 中 ENU 产生的突变导致 leu79（L79X）后出现过早终止密码子。纯合 Ispd 突变体胚胎生长正常，并以正常孟德尔比例出生。然而，他们在出生后第一天就因明显的呼吸衰竭而死亡。赖特等人（2012）发现 B3gnt1 和 Ispd 突变小鼠的轴突导向缺陷是由于肌营养不良聚糖（DAG1; 128239）糖基化缺陷以及未糖基化肌营养不良聚糖和轴突导向分子 Slit 之间缺乏相互作用所致（参见 603742）。

▼ 等位基因变异体（15 个选定示例）：

.0001 肌肉营养不良-营养不良病（先天性脑部和眼睛异常），A 型，7
CRPPA、IVS8AS、G-T、-1

Kanoff 等人先前报道，患有先天性肌营养不良-肌营养不良症并伴有 A7 型脑部和眼部异常（MDDGA7；614643）的男性婴儿。 Willer 等人（1998）患有 Walker-Warburg 综合征（2012）在 ISPD 基因（1120-1G-T）的内含子 8（1120-1G-T）中发现纯合性 G-T 颠换，导致外显子 9 缺失。该患者患有脑积水、无脑畸形、鹅卵石无脑畸形、皮质下异位、胼胝体薄，以及脑干和小脑发育不全。他还患有单侧小眼球并伴有白内障和视神经发育不全。他在 6 个月大时去世。

.0002 肌营养不良-肌营养不良病（先天性脑部和眼睛异常），A 型，7
CRPPA、EX3DEL

Chitayat 等人之前报道过一名患有 MDDGA7（614643）的男婴（1995）和 Vajsar 等人。 Willer 等人（2000）患有 Walker-Warburg 综合征（2012）发现了 ISPD 基因中的纯合缺失（g.16401191-16406273_16409318-16431594del, GRCh37），导致外显子 3 框内缺失。该患者的父母是斯里兰卡人，来自同一个小村庄。脑部和眼部异常包括脑积水、无脑回/脑回肥厚、无脑畸形、小脑发育不全、Peters 异常、视网膜脱离和角膜发育不良。肌肉活检显示营养不良改变，血清肌酸激酶升高。他在 3 个月大时去世。

.0003 肌肉营养不良-营养不良病（先天性脑部和眼睛异常），A 型，7
CRPPA、IVS4DS、T-G、+2

Willer 等人在 2 名患有先天性肌营养不良-肌营养不良症并伴有脑部和眼部异常 A7 型（MDDGA7；614643）的同胞中（2012）鉴定了 ISPD 基因中 2 个突变的复合杂合性：内含子 4（789+2T-G）中的 T 到 G 颠换，导致外显子 4 缺失，以及 3 bp 缺失（277delATT; 614631.0004 ），导致残基 ile93 的删除。这些患者被描述为患有沃克-瓦尔堡综合征，伴有脑积水和鹅卵石无脑畸形。两人都有眼睛受累：一名患有小眼球、白内障和视网膜脱离，另一名患有视神经发育不全和黄斑色素丧失。血清肌酸激酶升高。患者分别于 16 个月和 24 个月大时死亡。

.0004 肌营养不良-肌营养不良病（先天性脑部和眼睛异常），A 型，7
CRPPA、3-BP DEL、277ATT

Willer 等人讨论了 ISPD 基因（277delATT）中的 3-bp 缺失，该缺失在患有先天性肌营养不良-肌营养不良症并伴有 A7 型脑和眼部异常的 2 名同胞中以复合杂合状态发现（MDDGA7；614643）（2012），参见 614631.0003。

.0005 肌肉营养不良-营养不良病（先天性脑部和眼睛异常），A 型，7
CRPPA、ALA216ASP

Roscioli 等人在来自近亲家庭的 3 名患有先天性肌营养不良症-肌营养不良症并伴有 A7 型脑部和眼部异常（MDDGA7; 614643）的患者中（2012）在 ISPD 基因的外显子 3 中发现了纯合 647C-A 颠换，导致在 ISPD 结构域中高度保守的残基处由 ala216 替换为 asp（A216D）。未受影响的家庭成员是突变杂合子。通过纯合性作图和候选区域的外显子组测序来鉴定突变。在 3,712 个单倍体基因组中未发现该突变。

.0006 肌肉营养不良-营养不良病（先天性脑部和眼睛异常），A 型，7
CRPPA，LYS278TER

Roscioli 等人在 2 名不相关的先天性肌营养不良症 - 肌营养不良症伴脑部和眼部异常 A7 型（MDDGA7；614643）患者中进行了研究（2012）鉴定了 ISPD 基因外显子 5 中的纯合 832A-T 颠换，导致 lys278 至 ter（K278X）取代。一名患者被诊断患有 Walker-Warburg 综合征（WWS）并在子宫内死亡，而另一名患者则被归类为患有肌眼脑疾病（MEB），因为死亡时间较晚，在 2.5 岁时死亡。两人均患有脑积水和鹅卵石无脑畸形。这位存活了2.5年的患者患有肌肉萎缩症和眼睛异常。在 3,712 个单倍体基因组中未发现该突变。

.0007 肌肉营养不良-营养不良病（先天性脑部和眼睛异常），A 型，7
CRPPA、ALA122PRO

Roscioli 等人在患有先天性肌营养不良-肌营养不良症并伴有 A7 型脑部和眼部异常（MDDGA7；614643）的患者中（2012）鉴定了 ISPD 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 2 中的 364G-C 颠换导致 ala122-to-pro（A122P）取代，以及外显子 5 中的 802C-T 转换导致 arg268-to -ter（R268X；614631.0008）替换。 A122P突变发生在ISPD结构域。患者患有肌营养不良和肌张力低下、青光眼、右侧视网膜脱离和视神经萎缩、小脑异常、胼胝体发育不全以及巨脑回/多小脑回。然而，该患者在 5.5 岁时仍然活着，因此被归类为患有肌眼脑疾病（MEB）。在 3,712 个单倍体基因组中未发现这两种突变。

.0008 肌肉营养不良-营养不良病（先天性脑部和眼睛异常），A 型，7
CRPPA、ARG268TER

Roscioli 等人讨论了 ISPD 基因中的 arg268-to-ter（R268X）突变，该突变在患有先天性肌营养不良-肌营养不良症伴脑部和眼部异常的 A7 型患者（MDDGA7; 614643）的复合杂合状态下发现（2012），参见 614631.0007。

.0009 肌营养不良-肌营养不良病（先天性脑部和眼睛异常），A 型，7
CRPPA，MET213ARG

Vuillaumier-Barrot 等人在患有先天性肌营养不良-肌营养不良症并伴有 A7 型脑部和眼部异常（MDDGA7；614643）的家庭中的 3 个受影响胎儿中（2012）在 ISPD 基因的外显子 3 中发现了一个杂合的 638T-G 颠换，导致高度保守残基处的 met213 到 arg（M213R）取代。该突变遗传自未受影响的母亲。另一个等位基因携带基因内缺失，至少包含未受影响父亲的外显子 3 至 6（614631.0010）。通过连锁分析结合外显子组测序，鉴定出了在几个大型对照数据库中未发现的错义突变。外显子3-6缺失位于已知的CNV中；在 270 个对照中观察到 4 次损失，频率为 1.5%。由于严重的鹅卵石无脑畸形，胎儿被确定。

.0010 肌肉营养不良-营养不良病（先天性脑部和眼睛异常），A 型，7
CRPPA，EX3-6DEL

Vuillaumier-Barrot 等人讨论了 ISPD 基因中的外显子 3-6 缺失，该基因在患有先天性肌营养不良-肌营养不良症且脑部和眼部异常 A7 型（MDDGA7；614643）家族的 3 个受影响胎儿中发现处于复合杂合状态。等人（2012），参见 614631.0009。

.0011 肌肉营养不良-营养不良病（先天性脑部和眼睛异常），A 型，7
CRPPA、ASP156ASN

Vuillaumier-Barrot 等人在 2 名近亲出生的胎儿中，患有先天性肌营养不良症 - 肌营养不良症，伴有 A7 型脑部和眼部异常（MDDGA7；614643）（2012）在 ISPD 基因的外显子 2 中鉴定出纯合的 466G-A 转换，导致高度保守的残基处由 asp156 替换为 asn（D156N）。在几个大型对照数据库中未发现该突变。由于严重的鹅卵石无脑畸形，胎儿被确定。

.0012 肌肉营养不良-营养不良病（先天性脑部和眼睛异常），A 型，7
CRPPA、THR238ILE

Vuillaumier-Barrot 等人在患有先天性肌营养不良-肌营养不良症并伴有 A7 型脑部和眼部异常（MDDGA7; 614643）的胎儿中（2012）鉴定了 ISPD 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 4 中的 713C-T 转变导致高度保守残基处的 thr238-to-ile（T238I）取代，以及外显子 1 中的 256A-T 颠换导致在 arg86 到 ter（R86X；614631.0012）的替换中。在几个大型对照数据库中都没有发现这两种突变。胎儿被确定为严重的鹅卵石无脑畸形。

.0013 肌营养不良-肌营养不良病（先天性脑部和眼睛异常），A 型，7
CRPPA、ARG86TER

用于讨论 ISPD 基因中的 arg86-to-ter（R86X）突变，该突变由 Vuillaumier-Barrot 等人在患有先天性肌营养不良-肌营养不良症并伴有 A7 型脑和眼异常（MDDGA7; 614643）的胎儿中以复合杂合状态发现。等人（2012），参见 614631.0012。

.0014 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，7
CRPPA、GLY54ALA

Tasca 等人发现，2 名近亲兄弟姐妹患有 C7 型肢带型肌营养不良症-肌营养不良症（MDDGC7；616052）（2013）鉴定了 ISPD 基因中的纯合 c.161G-C 颠换，导致功能合酶结构域中出现 gly54 至 ala（G54A）取代。在 400 条意大利对照染色体或外显子组变异服务器数据库中均未发现该突变。患者患有儿童期发病的近端肌无力，影响上肢和下肢；肌肉活检显示营养不良的变化和α-肌营养不良聚糖的低糖基化。没有认知或眼部异常。

.0015 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，7
CRPPA、3-BP DEL、1114GTT

Tasca 等人在 2 名同胞中，由近亲意大利父母所生，患有肢带型肌营养不良症 - 肌营养不良症 C7 型（MDDGC7；616052）（2013）在 ISPD 基因中发现了一个纯合的 3-bp 缺失（c.1114_1116delGTT），导致功能合酶结构域中的残基（Val372del）缺失。在 400 条意大利对照染色体或外显子组变异服务器数据库中均未发现该突变。患者患有儿童期发病的近端肌无力，影响上肢和下肢；肌肉活检显示营养不良的变化和α-肌营养不良聚糖的低糖基化。没有认知或眼部异常。