DAPPER，β-连环蛋白拮抗剂，1; DACT1

DAPPER，XENOPUS，同源物，1； DPR1
DAPPER1
FRODO

HGNC 批准的基因符号：DACT1

细胞遗传学位置：14q23.1 基因组坐标（GRCh38）：14:58,634,061-58,648,321（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Cheyette 等人通过在数据库中搜索与 Xenopus Dapper 同源的序列（2002） 鉴定出包含 DACT1 的 EST。推导的 836 个氨基酸蛋白与 Xenopus Dapper 具有 60% 的序列同一性，包括 C 末端最后 28 个氨基酸的完全同一性，其中包括共有的 PDZ 结合基序。

通过搜索与 Xenopus Dapper 相似的基因组序列，Katoh 和 Katoh（2003） 鉴定了包含人类 DACT1 基因的重叠群。推导的 799 个氨基酸的蛋白质包含 7 个 Dapper 同源结构域，包括亮氨酸拉链、富含丝氨酸的区域和 PDZ 结合结构域。 DACT1 与 DACT2（608966） 具有 28.8% 的氨基酸同一性。计算机表达分析表明 DACT1 在广泛的正常组织和肿瘤组织中表达。

▼ 基因功能

切耶特等人（2002） 描述了 Xenopus Dapper 的特征。 Dapper 和 Disheveled（DSH；参见 601365）分别通过其 PDZ 结合域和 PDZ 域相互作用。它们在细胞内共定位并与轴蛋白（603816）、糖原激酶合酶 3（参见 605004）、酪蛋白激酶 I（参见 600505） 和 β-连环蛋白（参见 116806） 形成复合物。 Dapper 抑制 DSH 对 JNK 的激活（参见 601158）。非洲爪蟾胚胎中母体 Dapper RNA 的消耗导致脊索和头部结构的丧失。

帕克等人（2006） 确定 Dsh 和 Frodo 是非洲爪蟾 p120-catenin（CTNND1; 601045）/Kaiso（300329） 信号通路的上游调节因子。 Frodo 与 p120-catenin 相关并稳定化，缓解 Kaiso 介导的转录抑制。

▼ 基因结构

Katoh 和 Katoh（2003） 确定 DACT1 基因包含 4 个编码外显子，跨度约为 6.8 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Katoh 和 Katoh（2003） 将 DACT1 基因定位到染色体 14q22.3。

▼ 分子遗传学

Webb 等人在患有 Townes-Brocks 综合征 2（TBS2; 617466） 的 3 代家庭的 6 名受影响成员中（2017） 鉴定了 DACT1 基因（W419X; 607861.0001） 中的无义突变的杂合性，该突变与疾病完全分离，并且在公共变异数据库中未发现。

Christians 等人在一名患有 TBS2 的库尔德患者中（2023） 发现了 DACT1 基因的杂合突变（T367K; 607861.0002）。通过全外显子组测序鉴定出的突变被证明是遗传自患者未受影响的母亲。基督徒等（2023） 随后对 209 个患有先天性肾脏和泌尿道异常的家庭的 DACT1 基因进行了测序，并确定了 8 个家庭（3.8%） 存在杂合突变。在一些情况下，突变是从未受影响的父母遗传的。基督徒等（2023） 指出在 DACT1 基因突变杂合子患者中观察到肾脏/尿路表型的不完全外显率和肾外特征的可变表达性。

关联待确认

施等人（2012） 在 167 个死产或因严重神经管缺陷（包括无脑畸形）导致流产的中国胎儿中，有 5 个在 DACT1 基因中发现了 5 个不同的杂合错义变异（182940）。由于无法获得父母的 DNA，因此无法确定未受影响的父母是否携带这些变异，或者这些变异是否在胎儿中重新出现。在 480 名汉族对照个体中未发现任何变异。选择 DACT1 基因进行研究是因为它在平面细胞极性（PCP） 通路中的作用，该通路与神经管缺陷的发病机制有关，而且 Dact1 缺失小鼠表现出发育异常（Suriben et al., 2009） 。免疫共沉淀研究表明 Shi 等人鉴定的 DACT1 变体（2012） 对其与 DVL2（602151） 的正常相互作用或 DACT1 的亚细胞定位没有影响。在 HEK293 细胞中，其中 3 个变体（D142G、V702G 和 T808K）在促进 DVL2 降解方面与野生型具有相似的活性，而 2 个变体（R45W 和 N356K）效率较低，表明存在一些功能丧失。进一606359） 信号通路。数据显示，N356K 变异与功能丧失相关。这 2 个变体和野生型 DACT1 在非洲爪蟾胚胎中的表达导致严重的形态发生缺陷，表现为胚孔关闭延迟、会聚延伸缺陷和弯曲的体轴。 R45W 的效果更为明显。施等人（2012） 假设 DACT1 基因的变异可能是神经管缺陷的危险因素。

▼ 动物模型

苏里本等人（2009） 发现 Dact1 缺失小鼠的出生比例接近孟德尔，但除了极少数例外，它们在出生一天内就因严重的后部畸形而死亡。缺陷包括缺乏肛门、尿出口和外生殖器、短尾以及涉及肾脏、膀胱、结肠和生殖器官的多种畸形。最早检测到发育畸形是在胚胎第 8.25 天，当时 Dact1 -/- 突变体在原条区域后部畸形。苏里本等人（2009） 发现 Vangl2（600533）（平面细胞极性（PCP） 途径的跨膜成分）的杂合突变可以挽救隐性 Dact1 表型。相反，Dact1 的缺失挽救了半显性的 Vangl2 表型。免疫共沉淀分析表明 Dact1 与 Vangl2 形成复合物。在 Dact1 -/- 突变体中，Vangl2 在原条处增加，细胞通常在原条处经历上皮-间质转化，这与异常的 E-钙粘蛋白（CDH1; 192090） 分布和 PCP 途径生化指标的变化有关。苏里本等人（2009） 得出结论，DACT1 通过调节细胞粘附和 PCP 途径上游的 VANGL2 来促进原条的形态发生。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 汤布罗克斯综合症 2
DACT1、TRP419TER

Webb 等人在患有 Townes-Brocks 综合征 2（TBS2; 617466） 的 3 代家庭的 6 名受影响成员中（2017） 鉴定了 DACT1 基因中 c.1256G-A 转换（c.1256G-A, NM_016651.5） 的杂合性，导致 trp419 到 ter（W419X） 取代。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 dbSNP、1000 基因组计划、NHLBI 外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中未发现。 Webb 等人注意到截短的 W419X 蛋白保留了 DACT 蛋白同二聚化所需的卷曲螺旋结构域（2017）表明突变体可能通过与野生型蛋白形成非生产性同二聚体以显性失活方式发挥作用。

.0002 汤布罗克斯综合症 2
DACT1、THR367LYS（rs564164674）

Christians 等人在一名患有 Townes-Brocks 综合征 2（TBS2; 617466） 的库尔德患者（V005 家族）中（2023） 鉴定了 DACT1 基因中 c.1100C-A 颠换（c.1100C-A, NM_016651.5） 的杂合性，导致 thr367-to-lys（T367K） 取代。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，显示是遗传自患者未受影响的母亲。该突变存在于 gnomAD 数据库（v2.1.1） 中，等位基因频率为 0.000333。使用具有 T367K 突变的 DACT1 进行的共沉淀测定显示，与野生型 DACT1 相比，与 DVL2（602151） 的结合减少。

.0003 汤布罗克斯综合症 2
DACT1、ARG568LYS

Christians 等人在一位来自捷克共和国（C003 家族）患有 Townes-Brocks 综合征 2（TBS2；617466）的患者中（2023） 鉴定了 DACT1 基因中 c.1703G-A 转换（c.1703G-A, NM_016651.5） 的杂合性，导致 arg568 到 lys（R568K） 取代。该突变是通过 DACT1 基因测序鉴定的。患者父母的临床状况未知，也未对他们进行R568K突变检测。 gnomAD 数据库（v2.1.1） 中不存在该突变。使用具有 R568K 突变的 DACT1 进行的共沉淀测定显示，与野生型 DACT1 相比，与 DVL2（602151） 的结合减少。

.0004 汤布罗克斯综合症 2
DACT1，LEU591PHE（rs369268433）

Christians 等人在 2 名患有 Townes-Brocks 综合征 2（TBS2; 617466） 的希腊同胞（T004 家族）中（2023） 鉴定了 DACT1 基因中 c.1771C-T 转换（c.1771C-T, NM_016651.5） 的杂合性，导致 leu591 到 phe（L591F） 取代。通过 DACT1 基因测序鉴定出该突变，该突变遗传自患者未受影响的母亲。该突变存在于 gnomAD 数据库（v2.1.1） 中，等位基因频率为 0.000048。使用具有 L591F 突变的 DACT1 进行的共沉淀测定显示，与野生型 DACT1 相比，与 DVL2（602151） 的结合减少。

.0005 汤布罗克斯综合症 2
DACT1、LEU823ARG

Christians 等人在一对患有 Townes-Brocks 综合征 2（TBS2; 617466） 的非洲裔美国母女（T032 家庭）中（2023） 鉴定了 DACT1 基因中 c.2468T-G 颠换（c.2468T-G，NM_016651.5）的杂合性，导致 leu823 到 arg（L823R） 的取代。该突变是通过 DACT1 基因测序鉴定的。 gnomAD 数据库（v2.1.1） 中不存在该突变。使用具有 L823R 突变的 DACT1 进行的共沉淀测定显示，与野生型 DACT1 相比，与 DVL2（602151） 的结合减少。

.0006 汤布罗克斯综合症 2
DACT1，LYS630ASN（rs201251394）

Christians 等人在一名来自北马其顿的患有 Townes-Brocks 综合征 2（TBS2; 617466） 的患者（家庭 H452）中（2023） 鉴定了 DACT1 基因中 c.1890G-T 颠换（c.1890G-T，NM_016651.5）的杂合性，导致 lys630 到 asn（K630N） 取代。通过 DACT1 基因测序鉴定出该突变，该突变遗传自患者未受影响的母亲。该突变存在于 gnomAD 数据库（v2.1.1） 中，等位基因频率为 0.000354。使用具有 K630N 突变的 DACT1 进行的共沉淀测定显示，与野生型 DACT1 相比，与 DVL2（602151） 的结合减少。

.0007 汤布罗克斯综合症 2
DACT1，LYS630ASN（rs7544745567）

Christians 等人在一名来自北马其顿的患有 Townes-Brocks 综合征 2（TBS2; 617466） 的患者（家庭 H452）中（2023） 鉴定了 DACT1 基因中 c.1890G-T 颠换（c.1890G-T，NM_016651.5）的杂合性，导致 lys630 到 asn（K630N） 取代。通过 DACT1 基因测序鉴定出的突变遗传自患者未受影响的母亲。该突变存在于 gnomAD 数据库（v2.1.1） 中，等位基因频率为 0.000354。使用具有 K630N 突变的 DACT1 进行的共沉淀测定显示，与野生型 DACT1 相比，与 DVL2（602151） 的结合减少。