加洛韦-莫瓦特综合征 3； GAMOS3

有证据表明 Galloway-Mowat 综合征 3（GAMOS3）是由染色体 14q11 上的 OSGEP 基因（610107）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

Galloway-Mowat 综合征是一种肾神经系统疾病，其特征是与小头畸形、脑回异常和精神运动发育迟缓相关的早发性肾病综合征。大多数患者具有畸形的面部特征，通常包括距离过远、耳朵异常和小颌畸形。其他特征，例如蜘蛛指和视力障碍，则变化更大。大多数患者在生命的最初几年死亡（Braun 等人的总结，2017）。

有关 GAMOS 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 GAMOS1（251300）。

▼ 临床特征

陈等人（2007）报道了一名患有 Galloway-Mowat 综合征的婴儿。妊娠晚期产前超声检查显示胎儿宫内生长迟缓、小头畸形和羊水过少。出生后，婴儿出现肌张力低下、前额倾斜、距距过远、内眦赘皮、小眼球、低位下垂耳、中面小、上颚高拱和小颌畸形。 1 个月大时，他出现发育迟缓、蛋白尿和低蛋白血症。脑部 MRI 显示脑回异常、额叶脑回肥大和髓鞘形成缺陷。 2个月大时，他因多器官衰竭去世。

爱德华森等人（2017）报道了 2 名兄弟姐妹，他们的父母是阿拉伯穆斯林近亲，GAMOS3 导致 6 至 8 岁之间的死亡。出生后不久，两名患者均表现出畸形特征、发育迟缓、获得性小头畸形和肌张力低下。他们只用很少的言语就严重延迟了精神运动的发展； 1 名患者无法在没有支撑的情况下坐下。两人还因肾衰竭而患上肾小管病，血清镁降低。其中一名患者出现高血压危象，另一名患者也出现低钙血症。畸形特征有所不同，但包括上翘的鼻子、向下倾斜的睑裂、高弓腭、小眼球、眼球震颤、斜视、漏斗胸和隐睾。一名患者的脑部影像显示小脑萎缩，而另一名患者的脑部影像显示非特异性脑白质营养不良。一名患者患有左心发育不全、主动脉缩窄、缺损、蜘蛛指畸形和鱼鳞病，这可能是由几个基因同时发生的 1q21.1 重复引起的，这种情况仅发生在该患者身上，而未发生在同胞身上。

布劳恩等人（2017）报道了来自 24 个家庭的 28 名 GAMOS3 患者。其中几位患者之前已有报道（Lin 等人，2001 年；Chen 等人，2005 年；Chen 等人，2007 年；Chen 等人，2011 年；Bailey 和 Georges，2007 年）。这些家庭有多种种族血统，包括欧洲高加索人、土耳其人、约旦人、伊朗人和美洲印第安人，但几乎一半是台湾人或东亚人后裔；其中只有3个家庭是近亲结婚。大多数患者在出生后的最初几天或几个月内出现伴有蛋白尿的肾病综合征，随后不久出现终末期肾病，尽管有一名患者在 3.5 岁时就诊，另一名患者在 13 岁时就诊，并且没有患有终末期肾病。 1 个家庭（KW）的两名同胞分别在 2.5 岁时和 7 个月时未患肾病。进行肾活检时，通常显示局灶节段性肾小球硬化（FSGS）或弥漫性系膜硬化（DMS）；一些活检显示弥漫性足突消失。几乎所有患者都患有原发性小头畸形、发育迟缓伴言语迟缓、癫痫发作、肌张力低下和痉挛。脑成像显示多种异常，包括无脑畸形的脑回异常、脑回模式简化、脑回肥厚、髓鞘形成不良、脑萎缩、脑室扩张、胼胝体萎缩和小脑发育不全。 1 个土耳其家庭（PN553）中的两名同胞没有小头畸形或明显的神经系统缺陷。大多数患者具有不同的畸形面部特征，包括额头狭窄、耳朵位置低、下垂、小下颌、喙鼻、内眦赘皮、距离过远和眼睛深陷。其他常见特征包括宫内生长迟缓、身材矮小、弯曲指、蜘蛛指、握紧双手、髋关节脱位、水肿以及视力或听力障碍。大多数患者在3岁之前死亡。

产前检查结果

陈等人（2005）指出羊水过少可能是 GAMOS 中的一个相关产前超声检查结果，Chen 等人（2011）发现宫内生长迟缓、小头畸形和羊水过少是受 GAMOS 影响的胎儿的重要超声表现。胎儿发育过程中通过影像学检查还可以观察到脑回异常、髓鞘形成不良和小脑萎缩。

▼ 遗传

Braun 等人报道的 GAMOS3 在家族中的遗传模式（2017）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

2个同胞，由近亲阿拉伯穆斯林父母所生，有GAMOS3、Edvardson等人（2017）鉴定了 OSGEP 基因中的纯合错义突变（R325Q; 610107.0001）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。与野生型等位基因的表达相比，将酵母中的同源突变（R376Q）表达到耗尽 kae1（OSGEP 的直系同源物）的酵母中未能完全挽救 t6A 合成缺陷。爱德华森等人（2017）得出的结论是，R325Q 突变导致 t6A 合成减少，干扰了整体蛋白质的产生，导致严重的神经系统疾病。

Braun 等人在 24 个 GAMOS3 家族受影响的成员中（2017）鉴定了 OSGEP 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 610107.0001-610107.0008）。第一家族（B57）（I14F; 610107.0004）中的突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的。随后的突变通过 OSGEP 基因的全外显子组测序和高通量外显子测序进行鉴定。一些 OSGEP 突变是反复出现的，代表某些人群中的创始人等位基因（610107.0001、610107.0002、610107.0004 和 610107.0008）。互补研究表明，GAMOS3 OSGEP 突变无法恢复 kae1 缺失酵母中的生长缺陷或 t6A 水平，并且突变分为 2 个功能类别：亚等位基因或无定形等位基因。这些突变也无法通过 shRNA 介导的 OSGEP 敲低来挽救人类足细胞的增殖缺陷。这些发现表明，已确定的人类疾病等位基因损害了蛋白质功能。然而，没有一个 OSGEP 突变消除了 KEOPS 复合蛋白之间的分子间相互作用，OSGEP 就是其中之一。在人足细胞中使用 shRNA 敲低 OSGEP 导致 t6A 水平降低、新生蛋白合成受到抑制、细胞增殖减少、内质网应激引起的未折叠蛋白反应激活、内质网相关蛋白酶体降解系统上调以及与激活相关的细胞凋亡增加DNA损伤反应（DDR）。 OSGEP 的敲低还破坏了人足细胞中板层下肌节蛋白网络的形成并减少了足细胞迁移。来自 1 名具有 R325Q 突变（610107.0001）的患者（患者 CP）的成纤维细胞显示磷酸化 H2AX（601772）增加，这与 DDR 反应的激活一致。布劳恩等人（2017）得出的结论是，OSGEP 突变会损害 KEOPS 复合体的规范和非规范功能，导致多种潜在的致病机制，包括翻译减弱、DDR 信号传导激活、细胞凋亡增加和肌节蛋白调节缺陷，这将对神经元和足细胞。 GAMOS3 家族属于接受基因研究的 91 个 GAMOS 家族的一部分：还鉴定了 KEOPS 复合体的其他 3 个基因（LAGE3、TP53RK 和 TPRKB）的突变；在总共32个GAMOS家族中发现了这4个基因的突变。

▼ 动物模型

布劳恩等人（2017）发现，与对照组相比，CRISPR/Cas9 介导的斑马鱼幼虫 osgep 基因敲除导致原发性小头畸形并增加大脑细胞凋亡。击倒的鱼也表现出早期致死性。敲除 CRISPR/Cas9 的小鼠胚胎还表现出小头畸形表型，与野生型胚胎相比，大脑皮层长度、皮层-中脑中线长度和皮层宽度显着缩短。突变鱼和突变小鼠都没有肾脏表型，这可能是早期致死性掩盖了老年动物中可能发生的肾脏受累的结果。