血管性血友病 1 型； VWD1

I 型血管性血友病
VWD，类型 1

此条目使用了数字符号（#），因为 1 型冯·维勒布兰德病（VWD）是由编码冯·维勒布兰德因子（VWF; 613160）的基因杂合突变引起的，该基因对应到染色体 12p13。 VWD 2 型（VWD2；613554）和 VWD 3 型（VWD3；277480）也由 VWF 基因突变引起。

▼ 说明

冯·维勒布兰德病是最常见的遗传性出血性疾病。其临床特点是皮肤粘膜出血，如鼻衄、月经过多，以及手术或外伤后出血时间延长。该疾病是由于血管性血友病因子蛋白缺陷导致血小板聚集缺陷引起的。血管性血友病因子是一种大型多聚体蛋白，在血小板粘附中发挥作用，也可作为血栓蛋白因子 VIII（F8; 300841）的载体。 F8 在 A 型血友病中发生突变（Goodeve 总结，2010 年）。

有关各种形式的血管性血友病的综述，请参阅 Leebeek 和 Eikenboom（2016）。

血管性血友病的分类

冯·维勒布兰德病的分类有着悠久而复杂的历史。当前的分类基于 Sadler（1994）描述的分类并由 Sadler 等人更新（2006），根据突变蛋白表型描述了 3 个主要亚型。 Zimmerman 和 Ruggeri（1983）提供了欧洲血栓研究组织工作组制定的早期分类。

1 型血管性血友病

1 型 VWD 是循环 VWF 数量部分缺乏。在这种类型的 VWD 中，功能性 VWF 活性（VWF:RCo、瑞斯托菌素辅因子活性）相对于 VWF 抗原水平（VWF:Ag）存在正常比率（Sadler 等人，2006 年；Goodeve，2010 年）。 Mannucci（2004）指出，1 型 VWD 占所有 VWD 病例的 60% 至 80%，其特征是 VWF 和因子 VIII 轻度至中度数量缺乏，协调降低至正常血浆水平（致病水平）的 5% 至 30% 5 至 30 IU/dL）。在更新的共识声明中，Sadler 等人（2006）指出（1） 1 型 VWF 的一些病例可能具有微妙的异常 VWF 多聚体模式，但仍保留正常的功能活性，并且（2） VWF 以外的基因座可能与某些 VWD 病例有关。

James 和 Lillicrap（2008）以及 Lillicrap（2009）在评论中指出，关于 1 型 VWD 的发病机制和分子基础的知识仍处于起步阶段，并且仍在不断发展。人群研究表明，1 型 VWD 是一种复杂的遗传性状，与多种遗传和环境因素相关，并且可能涉及除 VWF 之外的其他位点。许多已确定的假定 VWF 变异的致病性仍存在不确定性，1 型疾病的不完全外显率和可变表达性导致诊断和理解疾病发病机制的复杂性。

2 型血管性血友病

VWD 2 型（613554）占病例的 10% 至 30%，其特征是 VWF 性质异常；它进一步分为亚型2A、2B、2M和2N。 2A、2B 和 2M 型的突变 VWF 蛋白在血小板依赖性功能上有缺陷，而 2N 型的突变蛋白在结合 F8 的能力上有缺陷（Mannucci，2004；Sadler 等，2006；Goodeve， 2010）。

3 型血管性血友病

3 型 VWD（277480）占病例的 1% 至 5%，其特征是血浆中 VWF 严重定量缺陷（低于正常血浆水平的 1%），因子 VIII 水平较低但通常可检测到（1至正常血浆水平的 10%）。在罕见的 3 型疾病中（百万分之一），症状更加频繁和严重（Mannucci，2004；Sadler 等，2006）。

▼ 临床特征

1 型 VWD 是最常见的血管性血友病类型。然而，实验室方面的诊断依赖于 VWF 表型测定，其与 VWF 体内功能和临床出血的关系不确定。 1 型 VWD 的特点是血浆 VWF 水平轻度至中度降低，该水平会随时间而变化，正常人群中 VWF 的血浆水平变化很大，范围从低于 50 U/dl 到约 200 U/dl。 1 型的分子诊断知之甚少。所有这些因素使得 1 型 VWD 的明确诊断特别困难（O'Brien 等，2003；Cumming 等，2006）。

奥布莱恩等人（2003）报道了 12 名先证者，其中 10 名加拿大人，2 名来自英国，临床诊断为 1 型 VWD。所有人都有鼻出血、月经过多、容易瘀伤和伤口出血过多等出血史，尤其是在手术和牙科手术后。实验室研究表明，所有人都具有不同大小的 VWF 多聚体，但强度降低，与 1 型 VWD 的定量缺陷一致。 VWF:Ag（VWF 蛋白抗原水平）和 VWF:RCo（瑞斯托菌素诱导的 VWF 血小板聚集功能）检测显示，与正常相比，两者的水平均下降，而 FVIII:C（8 因子促凝血活性）在所有指标中均正常除1名患者外。值得注意的是，除了 1 人之外，所有人都是 ABO 血型 O 型。所有患者均被发现具有相同的 VWF 基因杂合突变（Y1584C；613160.0029）。

卡明等人（2006）检查了 40 个临床诊断为 1 型 VWD 的英国家庭。经过审查，发现 6 个家庭患有 2 型 VWD，另外 2 个家庭没有患有 VWD。遗传分析在 32 个剩余 1 型 VWD 家族中的 9 个（28%）中发现了 6 个致病性 VWF 突变。三个指示病例（9%）具有超过 1 个候选突变。十五个（47%）家庭没有发现突变。卡明等人（2006）在 8 个（25%）个家族中发现了 Y1584C 变化（613160.0029），但该变异仅在 3 个家族中与疾病分离，在 3 个家族中没有分离，并在 2 个家族中产生了模棱两可的结果，表明它是一个常见的多态性会增加对该疾病的易感性，但其本身不会引起该疾病。作者得出结论，由于不完全外显率和可变的表达性，VWF 基因的突变筛查在 1 型 VWD 的遗传诊断和家族研究中的通用性有限。

古德夫等人（2007）在来自 9 个欧洲国家的 150 名临床诊断为 1 型 VWD 的指标患者中，有 105 名（70%）发现了 VWF 突变。总共鉴定出 123 个候选 VWF 突变，其中包括 53 个新突变：88 名患者有 1 个突变，16 名患者有 2 个突变，1 名患者有 3 个突变。然而，多聚体分析显示，队列中的很大一部分（38%，150 人中的 57 人）具有异常的多聚体模式，不符合 1 型 VWD 的公认标准。此外，18 名患者的 F8 与 VWF 的结合减少，其中 3 名患者的结合显着减少，与 2N 型 VWD 一致。 51 名具有正常多聚体的先证者有 VWF 突变，42 名具有正常多聚体的先证者没有可识别的 VWF 突变，表明遗传异质性。在许多有突变的家族中观察到不完全分离。

詹姆斯等人（2007）检查了 123 个临床诊断为 1 型 VWD 的加拿大家庭。所有患者均有皮肤粘膜出血过多，包括月经过多、容易瘀伤、鼻衄、牙科手术后出血和术后出血。指示病例的平均 VWF:Ag 水平为 0.36 IU/mL，平均 VWF:RCo 水平为 0.34 IU/mL，平均 FVIII 水平为 0.54 IU/mL。 VWF 多聚体模式正常。大多数指示病例（77 例，即 62%）为 O 型血（见 616093）。在 78 名患者（63%）中发现了推定的 VWF 突变，而 37% 的患者没有发现任何变化。这些变化包括 50 个不同的变体：31 个（62%）错义突变、8 个（16%）涉及 VWF 转录调控区的变化、5 个（10%）小缺失/插入、5 个（10%）剪接位点突变和 1 个无义突变突变。其中 21 例指示病例具有超过 1 种假定的 VWF 突变，尽管其中许多遗传变化可能是多态性。詹姆斯等人（2007）指出，在某些情况下，VWF 基因内的序列变异显然不是 1 型 VWD 表型的唯一遗传决定因素。此外，VWF序列变异的相对贡献似乎在受影响较严重的个体中最为重要，而ABO血型等因素的贡献在较轻的病例中变得更加显着。研究结果表明，更严重的 1 型 VWD 病例往往在 VWF 基因内存在高度遗传性的突变。相比之下，遗传性可变的较轻病例具有更复杂的遗传决定因素，并且更有可能受到其他遗传因素（例如 ABO 血型）以及可能的环境因素的影响。

与 O 型血的关系

吉尔等人（1987）通过定量免疫电泳分析，发现 ABO 血型 O（参见 616093）与 VWF 抗原（VWF:Ag）水平降低之间存在显着关联，其中包括 1,117 名志愿者献血者。 O 型血个体的平均 VWF:Ag 水平最低（74.8 U/dL），其次是 A 组（105.9 U/dL）、B 组（116.9 U/dL）和 AB 组（123.3 U/dL）。此外，多元回归分析显示，年龄与每个血型中的 VWF:Ag 水平显着相关。在 114 名 1 型 VWD 患者中，O 型血型 88 例（77%），A 型血型 21 例（18%），B 型血型 5 例（4%），AB 型血型无（0%），而这些血型在正常人群中的频率存在显着差异（分别为 45%、45%、7% 和 3%）。相反，2 型或 3 型 VWD 患者的 ABO 血型频率与预期分布没有不同。吉尔等人（1987）得出的结论是，由于 O 型血的存在，可能有一部分有症状的 1 型 VWD 患者的结构正常的 VWF 浓度降低。同样，一些具有 AB 型血和 VWF 遗传缺陷的个体可能无法被诊断出来由于 VWF 水平因其血型而升高，因此受到影响。

血浆 VWF 水平可能会受到遗传和环境因素（例如甲状腺激素、雌激素或压力）的影响。最具特征的遗传修饰剂是 ABO 血型，它约占遗传效应的 30%（Nichols 和 Ginsburg，1997）。另请参见 Nitu-Whalley 等人（2000）关于 ABO 血型对 1 型 VWD 的影响。在卡萨纳等人的研究中（2001），O型血患者的数量被认为在基因表达可变的轻度缺陷组中是显着的，即血型对于完全外显的家庭可能无关紧要，但在轻度缺陷病例中可能是一个因素。表型和不完全外显率。即使 VWF 基因没有突变，影响遗传修饰因子的突变也可能导致 1 型 VWD，这可能是 Casana 等人未获得连锁的家族的情况（2001）。

O 型血对 VWD 的影响似乎是通过降低 VWF 的存活率或增加清除率来实现的，这可能与决定 ABO 血型的不同糖基转移酶等位基因有关。 ABO 抗原被添加到成熟 VWF 中存在的 N 连接寡糖链上，这种糖基化可以保护 VWF 免遭清除。然而，由于无效等位基因，糖基转移酶在 O 型血中不起作用。因此，O 型血的个体缺乏 VWF 的糖基化，这将导致保护性碳水化合物结构的丧失和 VWF 清除率的增加（Goodeve 的评论，2010）。

获得性血管性血友病

Simone 等人报告了患有自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（SLE; 152700）患者的冯维勒布兰德病表型（1968）。获得性冯维勒布兰德病可能具有自身免疫基础，免疫损伤的目标是合成冯维勒布兰德因子的内皮细胞（Wautier et al., 1976）。

▼ 其他特点

早期报告描述了与冯维勒布兰德病相关的疾病。 Quick（1967）报道了一对患有毛细血管扩张和冯维勒布兰德病的母女。已经描述了与肠道血管发育不良的关联，在某些情况下可以通过动脉造影证明并且在手术中可见（Ramsay 等人，1976）。

克诺夫等人（1981）在一位患有血管性血友病的老人身上发现了广泛的动脉粥样硬化，这表明血小板粘附缺陷不会干扰动脉粥样硬化过程。

▼ 发病机制

一些观察结果（Cornu 等人，1963 年；Biggs 和 Matthews，1963 年）与冯·维勒布兰德病中因子 VIII 缺陷的性质有关：（1）来自 A 型血友病（306700）患者的血液，由于F8 基因将纠正冯·维勒布兰德病的凝血缺陷（2）反之则不然：来自冯·维勒布兰德病患者的血液不能纠正血友病 A 的凝血缺陷（3）冯·维勒布兰德病的出血倾向可以通过正常血液迅速纠正（4）冯·维勒布兰德患者注射 A 型血友病血液后，F8 水平会延迟数小时才达到正常。这些观察表明 VWF 和 F8 之间存在关系。

Gralnick 和 Coller（1976）在 3 名冯维勒布兰德病患者中发现，因子 VIII-冯维勒布兰德因子蛋白的含量正常，并且具有正常的促凝血和抗原活性。然而，该蛋白质缺乏碳水化合物和血管性血友病因子活性。这种糖蛋白的碳水化合物部分似乎对其与血小板或血管壁或两者的相互作用至关重要。

纳赫曼等人（1980）研究了经典1型和变异型2A中的因子VIII抗原分子。二维肽图“非常相似”两者之间以及正常因子 VIII 之间。因此，在冯维勒布兰德病中观察到的差异可能不是由于分子质量异常，而是由于“正常因子 VIII 抗原分子代谢的定量变化”。 1 型通常与 VIII:C、VIII:A 和 VIII:VWF 一致减少相关，而 2A 型则显示 VIII:VWF 不成比例减少。

▼ 临床管理

1 型 VWD 患者很可能对加压素类似物醋酸去氨加压素（1-脱氨基-8-D-精氨酸加压素；dDAVP）产生反应，该药物可提高血浆中因子 VIII/冯·维勒布兰德因子的水平。反应的可能性与初始 VWF:Ag 水平相关，因此 VWF 极低的患者通常反应不佳（Sadler 等，2006）。

▼ 测绘

已观察到一些患有 1 型 VWD 的小家族与 VWF 基因座处的多态性标记共分离（Cumming 等，1992；Inbal 等，1992），而 1 型表型和 VWF 的基因内标记之间缺乏关联。一项人口研究已在家庭中报道了染色体 12p13 上的基因（Castaman 等，1999）。

在西班牙的一项研究中，Casana 等人（2001）对 12 个具有明确或可能的 1 型 VWD 的家族进行了连锁分析。具有经典类型 1 的一个家族具有较高的 lod 分数（最大 lod = 5.28，theta = 0.00）。四个具有完全渗透性疾病的家族的总对数评分为 10.68。在2个家庭中，关联被拒绝，3个家庭没有显示确实的关联证据。

连锁不平衡作图可能在小于 1 cM 的基因组区域中有用，其中检测谱系内重组个体所需的信息性减数分裂数量异常高。在开始染色体行走和克隆实验之前，它可用于细化候选疾病基因的目标区域，这是基于对连锁不平衡与物理距离之间关系的理解。为了解决这个问题，沃特金斯等人（1994）在 60 个 CEPH 和 12 个 von Willebrand 家族中表征了 VWF 基因 144 kb 区域的连锁不平衡。分析揭示了一个总体趋势，即端粒区域中连锁不平衡随着物理距离的消散比着丝粒区域更快。这一趋势与端粒附近较高的重组率一致。

▼ 分子遗传学

Sadler 和 Ginsburg（1993）报道了 VWF 基因和假基因多态性数据库； Ginsburg 和 Sadler（1993）报告了点突变、插入和删除的数据库。

艾肯布姆等人（1996）描述了荷兰的一个家庭，其中 3 名患有 1 型冯维勒布兰德病且 VWF 水平为正常值 10% 至 15% 的成员为 VWF 基因突变杂合子（C1149R；613160.0028）。该突变导致共表达的正常 VWF 分泌减少，并且该突变被认为会导致原 VWF 异二聚体在细胞内滞留。

“维琴察”血管性血友病因子的变体

在 7 个意大利家庭的受影响成员和 1 名患有冯维勒布兰德病的德国“维琴察”患者中，施内彭海姆等人（2000）鉴定出 VWF 基因中的杂合 R1205H 突变（613160.0027）。单倍型同一性（在 1 个意大利家族中存在微小偏差）表明 R1205H 具有共同但不是最近的遗传起源。冯·维勒布兰德病“维琴察”最初是在意大利维琴察地区的患者中描述的（Mannucci 等，1988）。 Zieger 等人在德国发现了许多其他家庭（1997）。这些群体的表型特征为，在高分子量和超高分子量多聚体存在的情况下，显示出常染色体显性遗传和低水平的 VWF 抗原，即所谓的“超正常”多聚体。多聚体，类似于输注去氨加压素后在正常血浆中看到的多聚体。兰迪等人（1993）证明了 VWF 基因与“Vicenza 变体”之间的遗传联系。 1 型 VWD，表明该疾病是由于 VWF 基因突变导致异常 VWF 分子的加工程度低于正常 VWF。

卡索纳托等人（2002）发现了另外 4 个具有 R1205H 变体的家族。患有这种变异的个体表现出轻度出血倾向，血浆VWF抗原和瑞斯托菌素辅因子活性显着降低，但血小板VWF水平正常。还观察到大于正常的 VWF 多聚体。然而，去氨加压素后，VWF 多聚体迅速从循环中消失，表明突变蛋白的存活率降低。由于瑞斯托菌素诱导的血小板聚集是正常的，Casonato 等人（2002）将表型归因于正常合成的 VWF 存活率降低，这与 1 型 VWF 一致。

卡明等人（2006）在 32 名英国 1 型 VWD 患者中，有 4 名（12.5%）发现了维琴察变异。 R1205H 突变具有高度渗透性，并且始终与中度至重度 1 型疾病相关。 VWF 多聚体研究并未显示任何受影响个体中存在超大多聚体；因此，作者将 Vicenza 变体归类为 1 型定量缺陷，而不是 Castaman 等人建议的 2M 型定性缺陷（2002）。 Cumming 等人报告的 4 个家庭中的 3 个（2006）共享相同的单倍型，表明突变的共同起源。

易感性等位基因

O'Brien 等人在 10 个加拿大家庭和 2 个英国 1 型 VWD 家庭中进行了研究（2003）鉴定出 VWF 基因中的杂合 Y1584C（613160.0029）取代。

Bowen 和 Collins（2004）描述了一名患有 1 型冯维勒布兰德病的患者，该患者的冯维勒布兰德因子显示出对 ADAMTS13 蛋白水解作用的敏感性增加（604134）。对其他家庭成员的调查表明，易感性增加是可遗传的，但它并不唯一与 1 型 VWD 相关。序列分析表明，随着 Y1584C 取代，蛋白水解的敏感性增加。一项针对 200 名个体的前瞻性研究产生了 2 个 Y1584C 杂合子；对于这两种情况，血浆 VWF 显示出对蛋白水解的敏感性增加。

卡明等人（2006）在 32 个英国家庭中的 8 个（25%）和 119 个 1 型 VWD 相关个体中的 19 个（17%）中发现了 Y1584C 变异的杂合性。 19 名个体中的 18 名（95%）为 O 型血。与 VWD 分离的 Y1584C 杂合性为 3 个家族，4 个家族未与 VWD 分离，2 个家族显示出模棱两可的结果。卡明等人（2006）得出结论，Y1594C 是一种多态性，通常与 1 型 VWD 相关，但显示出不完全的外显率，并且与该疾病的分离并不一致。与 O 型血型的关联可能与以下事实有关：O 型血和 Y1584C 都与 ADAMTS13（604134）对 VWF 的蛋白水解增加有关。

▼ 遗传

Mannucci（2004）指出，1 型 VWD 通常作为常染色体显性性状遗传。

卡明等人（2006）得出的结论是，1 型 VWD 最好被认为是一种复杂的多因素疾病，具有相互关联的遗传和环境因素。 Cumming 等人在一项针对 32 个患有 1 型 VWD 的英国家庭的研究中（2006）发现假定的突变并不总是与疾病分离，这表明外显率不完全，并且 47% 的指示病例没有 VWF 突变。此外，受影响家族的连锁分析并不总是显示与 VWF 基因座的连锁，这表明可能涉及其他基因座。

▼ 群体遗传学

米勒等人（1986）确定并研究了 5 个同时患有 VWD 和 A 型血友病的家庭。这表明 VWD 是一种相当常见的疾病。他们提出 VWD 杂合子的频率为 1.4%。

据估计，瑞典 VWD 杂合子的频率为 2.5% 至 5.0%（Bowie，1984）。

萨瑟兰等人（2009）在患有 VWD 1 型和 VWD 3 型的英国白人患者中发现了 VWF 基因（613160.0038）外显子 4 和 5 的 8.6 kb 反复缺失。在亚洲血统的 VWD 患者中未发现该缺失，并且进行了单倍型分析证实了英国白人中的创始人效应。该突变的不同寻常之处在于，产生的截短 VWF 蛋白对第二个等位基因的表达具有显性负效应。

▼ 历史

冯·维勒布兰德（Von Willebrand，1926、1931）在瑞典和芬兰之间波的尼亚海奥兰群岛的居民中发现了一种出血性疾病，并将其称为“假性血友病”（另一种奥兰岛疾病请参见 300600。）与经典血友病的主要区别是出血时间延长。主要临床问题是胃肠道、泌尿道和子宫出血；关节积血很少见，但确实存在。 Von Willebrand 和 Jurgens（1933）使用毛细血管血栓计提出了“体质性血栓病”这一名称。尼曼等人（1981）对 von Willebrand（1926）最初报告的亲属进行了跟踪。相对严重的表型表明，有近亲结婚证据的一些家庭成员可能患有 3 型 VWD（277480），这是一种常染色体隐性遗传病。张等人（1993）指出 von Willebrand（1926）报道的原始家族在 VWF 基因（613160.0021）中携带常见的 1-bp 缺失。

Alexander 和 Goldstein（1953）发现这种疾病的抗血友病球蛋白（AHG，或因子 VIII；300841）水平较低。此后，这种情况被称为“血管性血友病”。在接下来的 10 年里，主要进展是证明（1）血小板本质上是正常的，但由于因子 VIII 缺乏而降低了粘附性，以及（2）来自经典血友病患者的血浆将纠正血管缺陷和因子八、不足。

戈尔丁等人（1980）报道了与谷氨酸-丙酮酸转氨酶（GPT1; 138200）的联系的暗示，但 Verp 等人（1982）没有发现与 GPT1 关联的证据。

皮克林等人（1981）发现 15 名冯维勒布兰德病患者中有 9 名（60%）出现二尖瓣脱垂，30 名性别和年龄匹配的健康对照者中有 4 名（13.3%）出现二尖瓣脱垂。他们认为冯·维勒布兰德病是“一种类似于结缔组织遗传性疾病的间充质发育不良”。

▼ 动物模型

冯维勒布兰德病已在许多哺乳动物物种中被发现。该疾病在猪中为常染色体隐性遗传（Fass et al., 1979）。巴侯等人（1988）研究了一个患有猪 VWD 的猪家族。使用位于猪 VWF 基因内的 RFLP，他们显示出与该疾病的紧密联系（对数值为 5.3，无交叉）。

鲍伊等人（1986）报道称，对患有严重 VWD 的猪进行骨髓移植只能部分纠正出血问题。他们得出的结论是，“血浆室仅由血小板和巨核细胞的 VWF 进行最低限度的补充”。内皮细胞和巨核细胞均合成VWF。

斯威尼等人（1990）描述了人类 I 型 VWD 的小鼠模型。受影响的小鼠表现出出血时间延长、VWF多聚体分布正常、常染色体显性遗传，血浆VWF抗原、瑞斯托菌素辅因子和因子VIII活性成比例降低。遗传连锁分析表明，小鼠 VWD 是由不同于小鼠 VWF 基因的新基因位点缺陷引起的。莫尔克等人（1996）通过将主要基因修饰 VWF 细胞定位于最初由 Sweeney 等人研究的近交小鼠品系中，扩展了这些研究（1990）。占 VWF 水平总变异数 63% 的新基因座被定位到小鼠 11 号染色体远端，该基因座与 6 号染色体上的小鼠 Vwf 基因座不同。他们将该基因座指定为“VWF 修饰符”Mvwf。 39；在与其他几个菌株的杂交中，证明了导致所研究的原始菌株（RIIIS/J）的低 VWF 表型的单个显性基因。遗传模式表明 VWF 生物合成或加工的独特成分存在功能获得性突变。莫尔克等人（1996）评论说，Mvwf 人类同源物的特征可能与 1 型 VWD 病例的子集相关，并且可能定义改变外显率和 VWF 基因座突变表达的重要遗传因素。莫尔克等人（1999）发现 Mvwf（负责改变小鼠品系中 Vwf 血浆水平的基因）是 Galgt2（B4GALNT2；111730）。他们表明，导致 Vwf 缺乏的突变改变了肠道特有的血管内皮基因的表达。 Ginsburg（1999）表达了这样的观点：在人类身上出现同样的改变是极不可能的。然而，Mvwf 修饰基因效应可能是了解血浆 VWF 水平遗传修饰的有用范例。

丹尼斯等人（1998）通过使用基因靶向建立了冯维勒布兰德病的小鼠模型。缺乏 VWF 的小鼠出生时表现正常；他们是有生存能力和生育力的。在纯合突变小鼠的血浆、血小板或内皮细胞中均未检测到冯维勒布兰德因子和 VWF 前多肽（冯维勒布兰德抗原 II）。突变小鼠表现出止血缺陷，出血时间大大延长，并且大约 10% 的新生儿出现自发性出血事件。与人类疾病一样，由于缺乏冯维勒布兰德因子提供的保护，这些小鼠的 VIII 因子水平大幅降低。突变小鼠的缺陷性血栓形成在血管损伤的体内模型中也很明显。在该模型中，用氯化铁灌注外置的肠系膜，并通过血管内显微镜观察荧光标记的血小板的积累。丹尼斯等人（1998）得出的结论是，这些小鼠非常类似于严重的人类血管性血友病。