5-羟色胺受体2B; HTR2B
血清素 5-HT-2B 受体
HGNC 批准的基因符号：HTR2B
细胞遗传学位置：2q37.1 基因组坐标（GRCh38）：2:231,108,230-231,125,042（来自 NCBI）
▼ 说明
具有多种生理功能的血清素神经递质的多种受体亚型已被识别。 5-HT-2 受体介导血清素的许多中枢和外周生理功能。心血管效应包括血管收缩和血小板形状变化；中枢神经系统作用包括神经元对触觉刺激的敏化和苯基异丙胺致幻剂的致幻作用的介导。
▼ 基因功能
多项证据表明，血清素在胚胎发生和成年期间调节心血管功能。然而，直到 Nebigil 等人发现小鼠体内的 5-HT 受体破坏都没有导致胚胎缺陷（2000）发现Htr2b基因失活会导致胚胎和新生儿因心脏缺陷而死亡。突变胚胎表现出心脏中缺乏小梁，并且酪氨酸激酶受体 ERBB2（164870） 的表达水平特异性降低，导致妊娠中期致死。这些体内数据表明，Gq 偶联受体 5-HT-2B 使用酪氨酸激酶受体 ERBB2 的信号通路进行心脏分化。所有幸存的新生小鼠均表现出由肌细胞增殖能力受损引起的严重心室发育不全。在成年突变小鼠中，一致观察到心脏组织病理学变化，包括心肌细胞紊乱和心室扩张。
肝脏在主要组织损失后可以恢复其体积。勒苏特尔等人（2006） 表明，在小鼠肝脏再生模型中，血小板减少导致肝脏细胞增殖失败。血小板是血液中血清素的主要载体。在血小板减少的小鼠中，血清素激动剂重建了肝脏增殖。肝切除后肝脏中5-HT2A（182135）和2B亚型血清素受体的表达增加。 5-HT2A 和 2B 受体拮抗剂抑制肝再生。缺乏色氨酸羟化酶-1（191060） 的小鼠的肝脏再生也受到削弱，色氨酸羟化酶-1 是外周血清素合成的限速酶。通过用血清素前体分子重新装载不含血清素的血小板，可以挽救这种再生失败。勒苏特尔等人（2006） 得出结论，血小板衍生的血清素参与肝再生的启动。
▼ 发病机制
右芬氟拉明会增加人类肺动脉高压的风险，其活性代谢物是选择性血清素 5-HT-2B 受体激动剂。这导致 Launay 等人（2002） 研究 5-HT-2B 受体对肺动脉高压发病机制的贡献。 Launay 等人使用肺动脉高压的慢性缺氧小鼠模型（2002） 发现缺氧依赖性肺血压和肺重塑的增加与血管增殖、弹性蛋白酶活性和 TGF-β（190180） 水平的增加有关，并且这些参数通过右芬氟拉明治疗得到增强。相比之下，具有遗传或药理学失活的 5-HT-2B 受体的缺氧小鼠没有表现出任何这些参数的变化。在人类和小鼠中，肺动脉高压与肺动脉中 5-HT-2B 受体表达的大幅增加有关。劳奈等人（2002） 得出结论，5-HT-2B 的激活可能是肺动脉高压发展的限制步骤。
▼ 生化特征
晶体结构
王等人（2013） 报道了与激动剂抗偏头痛药物麦角胺和二氢麦角胺结合的人 HTR1B（182131） 的晶体结构。这些结构揭示了这些配体的相似结合模式，它们占据正构口袋和靠近细胞外环的扩展结合口袋。正位口袋由 5-HT 受体家族中保守的残基形成，阐明了 5-HT 家族范围内的激动剂活性。与 HTR2B 的结构相比，HTR1B 在螺旋 V 的细胞外端表现出 3 埃的向外移位，导致形成更开放的扩展口袋，这解释了亚型选择性。结合对接和诱变研究，Wang 等人（2013） 的结论是，这些结构为理解受体-配体相互作用和设计亚型选择性血清素能药物提供了全面的结构基础。
瓦克等人（2013） 报道的生化研究表明，致幻剂麦角酸二乙酰胺（LSD）、其前体麦角胺（ERG） 和相关麦角林对 HTR2B 上的 β-arrestin（参见 ARRB1, 107940）信号传导显示出强大的功能选择性，而它们相对无偏倚在 HTR1B。为了研究偏向信号传导的结构基础，Wacker 等人（2013）确定了与ERG结合的人HTR2B的晶体结构，并将其与HTR1B/ERG结构进行比较。
▼ 测绘
勒科尼亚特等人（1996） 通过荧光原位杂交将人类血清素 5-HT-2B 受体定位到 2q36.3-q37.1。该基因具有与 HTR2A（182135） 和 HTR2C（312861） 受体基因相似的序列同源性和结构组织。然而，它们位于不同的染色体上。
▼ 分子遗传学
与反社会人格障碍和严重冲动的关联
冲动，描述没有远见的行动，是多种精神疾病的一个重要特征，包括注意力缺陷多动障碍（见 143465）、自杀、成瘾和暴力犯罪，以及反社会人格障碍（ASPD）、边缘性人格障碍（BPD）和间歇性爆发性障碍（IED）（Bevilacqua 等人的总结，2010 年）。有关相似表型的遗传贡献的讨论，另请参见 COMT（116790.0001） 和 MAOA（309850.0001）。
贝维拉夸等人（2010） 对 96 名有冲动行为的无关芬兰男性和同等数量的没有精神病诊断的无关芬兰男性进行了测序。先证者患有 ASPD、BPD 或 IED，并且都是暴力犯罪者或纵火犯，由于犯罪的极端性质，他们在最初被监禁时接受了住院法医精神病学检查。对涉及多巴胺或血清素功能的 14 个基因进行了外显子中心测序。单胺神经递质的失调活性在神经药理学基础和遗传基础上都与冲动有关。贝维拉夸等人（2010） 在 HTR2B 基因中发现了谷氨酰胺停止取代，他们将其命名为 Q20。贝维拉夸等人（2010） 发现 Q20 导致可变的无义介导的 RNA 衰变并阻断 5-HT2B 受体蛋白的表达。 HTR2B在成人大脑中广泛表达，其中在额叶中表达较高。 Blancpain 等人发现了这种突变（2003） 为 R393X。
在芬兰病例和对照的更大样本中，Bevilacqua 等人（2010） 发现，228 例病例中有 17 例为 HTR2B Q20 杂合，而 295 例对照中有 7 例为杂合（卡方 = 7.26，P = 0.007），对照中的等位基因频率为 0.012。收集了 89 个由暴力犯罪者家庭成员组成的家系，并对所有家系进行了基因分型，无需预选表型或基因型，确定了 8 个 HTR2B Q20 携带者家族。受影响状态定义为存在 ASPD、BPD 或 IED。传递不平衡测试检测到 Q20 向受影响的后代过度传递。同样，在受影响的个体中，7 人中有 6 人遗传了 Q20，而在未受影响的个体中，14 人中有 10 人没有遗传 Q20。根据先前提出的家庭功能位点连锁的累积二项分布，21 个或更多连锁结果中的 16 个的可能性为 0.013。贝维拉夸等人（2010） 表明，HTR2BQ 20 在许多家庭中与冲动（包括反社会人格障碍和酒精使用障碍）共分离。
贝维拉夸等人（2010）发现，在携带 Q20 的病例对照组的 17 名暴力犯罪者中，冲动在他们的犯罪中发挥了很强的作用。尽管因各种罪行被定罪，但 94% 的犯罪都是在酒精影响下犯下的。 Q20 携带者先证者的犯罪是由于对轻微刺激的不成比例的反应而发生的，并且是无预谋的，没有经济收益的潜力，而且是反复发生的。从法庭记录到平均年龄 43 岁为止，Q20* 携带者平均犯下 5 起暴力犯罪（范围为 2 至 12 起）。这些病例往往符合 ASPD（82%）和 IED（57% 满足 4 个标准中的 3 个）标准，但酒精中毒、ASPD 和 BPD 不属于间歇性爆发性障碍。总体而言，Q20X 携带者认知正常（平均智商为 98；范围为 75 至 124；2 人低于 87）。 9 名杂合暴力犯罪者的脑脊液中测得的睾酮水平升高。
▼ 动物模型
贝维拉夸等人（2010） 对 Htr2b 敲除小鼠的冲动性和寻求新奇事物的 5 种孤立测量进行了评估，发现敲除小鼠在所有这些测试中都更冲动，对新奇事物更敏感。在大鼠中，冲动和对新奇事物的反应都是成瘾样行为发展的预测因素。除了行为上的差异外，Htr2b 缺失的男性血浆睾酮水平升高了 3 倍。
