激活 STAT1 的蛋白质抑制剂； PIAS1

DEAD/H 框结合蛋白 1； DDXBP1
GU结合蛋白；GBP

HGNC 批准的基因符号：PIAS1

细胞遗传学位置：15q23 基因组坐标（GRCh38）：15:68,054,315-68,193,847（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

STAT 蛋白是潜在的细胞质转录因子，在细胞因子刺激下通过酪氨酸磷酸化而被激活。 Liu 等人使用酵母 2-杂交筛选，并以 STAT1（600555）的一部分作为诱饵（1998）分离出编码一种蛋白质的 B 细胞 cDNA，他们将其命名为 PIAS1。通过搜索 EST 数据库和文库筛选，他们鉴定了编码哺乳动物 PIAS 家族其他几个成员的 cDNA，包括人类 PIASX-α（603567）和小鼠 Pias1。与 PIAS 家族的其他成员一样，预测的 650 个氨基酸的人类 PIAS1 蛋白包含一个假定的锌结合基序和一个高酸性区域。

瓦尔迪兹等人孤立地（1997）将 PIAS1 鉴定为 GBP（Gu 结合蛋白），这是一种在酵母 2 杂交研究中与 Gu 自身抗原/RNA 解旋酶 II 结合的蛋白质。使用免疫荧光，他们发现表位标记的 GBP 以斑点或扩散模式定位于细胞核。 Northern 印迹分析检测到睾丸中 2.2-kb GBP mRNA 的最高表达。刘等人（1998）指出，报道的 GBP 序列在 N 末端缺少 9 个氨基酸，并且与 PIAS1 的序列相比在几个位置上有所不同。

▼ 基因功能

刘等人（1998）发现当在哺乳动物细胞中表达时，PIAS1 会抑制 STAT1 介导的干扰素基因激活。免疫共沉淀研究表明，PIAS1 在细胞因子刺激下与体内 STAT1 特异性相关。 PIAS1（而非其他 PIAS 蛋白）在体外抑制 STAT1 的 DNA 结合活性。刘等人（1998）表明 PIAS1 是 STAT1 介导的基因激活的特异性抑制剂，并且 PIAS 蛋白通过抑制 STAT-DNA 结合活性来阻断 STAT 介导的基因激活。

Kahyo 等人（2001）通过酵母 2 杂交筛选将 PIAS1 作为 SUMO1（601912）结合蛋白分离出来。此外，PIAS1 结合 p53（191170）和 UBC9（601661）。在 RING 指状结构域中突变的 PIAS1 结合 p53 和 SUMO1，但不结合 UBC9。 PIAS1 在 U2OS 细胞中和体外以结构域依赖性方式催化 p53 的苏酰化。这些数据表明 PIAS1 作为 SUMO 连接酶发挥作用，或者可能作为其与 p53 紧密结合的调节剂。

通过酵母 2-杂交筛选和共免疫沉淀实验，Weiskirchen 等人（2001）证明了 PIAS1 和 CSRP2（601871）的 C 端 LIM 结构域之间的特异性结合。

在小鼠细胞中，Lee 等人（2006）发现，Msx1（142983）与 Pias1 的相互作用是 Msx1 通过抑制肌源性调节基因（例如 Myod（159970））作为成肌细胞分化抑制剂发挥作用所必需的。 Msx1 的苏酰化并不是其抑制功能或其与 Pias1 相互作用所必需的。 Pias1 是 Msx1 在小鼠成肌细胞核周边的定位和保留所必需的，它与 Msx1 抑制的生肌调节基因共定位。

cAMP 是黄体酮诱导人子宫内膜基质细胞（HESC）分化为蜕膜细胞所必需的。琼斯等人（2006）表明 cAMP 信号传导减弱了 HESC 中黄体酮受体（PGR; 607311）的配体依赖性苏酰化。他们发现 PIAS1 与 PGR 相互作用，并在受体激活后充当其 E3 SUMO 连接酶。在孕激素处理的 HESC 中，沉默 PIAS1 不仅增强了 PGR 依赖性转录，而且还诱导了催乳素（PRL；176760）（一种蜕膜标记基因）的表达，而无需同时激活 cAMP 通路。琼斯等人（2006）得出结论，cAMP 信号介导的 SUMO 通路的动态变化决定了子宫内膜对孕酮的反应。

刘等人（2007）发现 PIAS1 在 Ser90 处快速磷酸化以响应炎症刺激。突变分析表明，ser90 磷酸化是 PIAS1 抑制转录所必需的。响应 TNF（191160），野生型 PIAS1（但不是具有 ser90-to-ala 突变的 PIAS1）快速与 NFKB（参见 164011）靶基因的启动子相关。 IKKA（CHUK; 600664），但不是 IKKB（IKBKB; 603258），在体内与 PIAS1 相互作用并介导 PIAS1 ser90 磷酸化，而这反过来又需要 PIAS1 的 SUMO 连接酶活性。刘等人（2007）得出结论，促炎刺激激活 IKKA 介导的 PIAS1 的苏酰化依赖性磷酸化，并且该途径可以抑制炎症基因激活。

格兰蒂等人（2009）证明 SUMO1、SUMO2（603042）和 SUMO3（602231）在哺乳动物细胞的双链 DNA 断裂位点处积累，SUMO1 和 SUMO2/3 的积累需要 E3 连接酶 PIAS4（605989）和 PIAS1。格兰蒂等人（2009）还证实，PIAS1 和 PIAS4 通过需要 SAP 域的机制被招募到损伤位点，并且是 53BP1（605230）、BRCA1（113705）和 RNF168（612688）与这些区域的生产性关联所必需的。此外，Galanty 等人（2009）表明 PIAS1 和 PIAS4 促进双链断裂修复并赋予电离辐射抗性。最后，作者确定 PIAS1 和 PIAS4 是 RNF8、RNF168 和 BRCA1 在 DNA 损伤位点介导的有效泛素加合物形成所必需的。格兰蒂等人（2009）得出的结论是，他们的发现将 PIAS1 和 PIAS4 确定为 DNA 损伤反应的组成部分，并揭示了如何通过协调的苏木化和泛素化来控制蛋白质招募到 DNA 双链断裂位点。

刘等人（2010）报道 SUMO E3 连接酶 PIAS1 通过维持 FOXP3（300292）启动子的抑制染色质状态来限制天然 T 调节细胞的分化。 PIAS1 通过与 FOXP3 启动子结合来招募 DNA 甲基转移酶和异染色质蛋白 1（CBX5; 604478）进行表观遗传修饰。 PIAS1 缺失导致启动子去甲基化，减少 lys9 处的组蛋白 H3（参见 602810）甲基化，并增强启动子可及性。一致的是，Pias1缺失小鼠表现出天然T调节细胞群的增加，并且能够抵抗实验性自身免疫性脑脊髓炎的发展。刘等人（2010）得出的结论是，他们的研究发现了一种对天然 T 调节细胞分化进行负向调节的表观遗传机制。

▼ 测绘

韦斯基兴等人（2001）通过荧光原位杂交将PIAS1基因定位到染色体15q22。

▼ 动物模型

使用同源重组，Liu 等人（2004）产生了缺乏 Pias1 的小鼠。这些小鼠具有生育能力，但与野生型小鼠相比，其围产期死亡率似乎较高，而且身材矮小。用 γ-干扰素（IFNG；147570）处理的 Pias1 -/- 骨髓细胞比野生型细胞表达更高水平的 Gbp1（600411）、Cxcl9（601704）和 Cxcl10（147310）。染色质免疫沉淀分析显示 Pias1 -/- 巨噬细胞中 Stat1 与 Gbp1 启动子的结合增加。免疫印迹、噬菌斑测定和 PCR 分析表明 Pias1 -/- 细胞中 Ifn 介导的抗病毒活性增强。 Pias1 -/- 小鼠比野生型小鼠对内毒素休克更敏感。刘等人（2004）得出结论，PIAS1 对于 IFNG 或 IFNB（147640）介导的先天免疫反应至关重要，并且是 STAT1 的生理上重要的负调节因子。