DICKKOPF WNT 信号通路抑制剂 4; DKK4

DICKKOPF，爪蟾，同源物，4

HGNC 批准的基因符号：DKK4

细胞遗传学位置：8p11.21 基因组坐标（GRCh38）：8:42,374,063-42,391,322（来自 NCBI）

▼ 说明

Dickkopf 家族的成员，例如 DKK4，是促进生长的 Wnt（参见 WNT1, 164820）/β-连环蛋白（116806） 信号通路的负调节因子（Fatima 等人，2012）。

▼ 克隆与表达

通过使用部分 DKK3（605416） 序列搜索 EST 数据库，Krupnik 等人（1999） 鉴定了编码 DKK4 的 cDNA。推导的 224 个氨基酸的 DKK4 蛋白，如 DKK1、DKK2（605415） 和 DKK3，拥有一个 N 末端信号肽和 2 个保守的富含半胱氨酸的结构域，这些结构域由接头区域分隔开，每个结构域包含 10 个半胱氨酸残基。第二个 cys 区域具有假定的脂质结合功能，可能促进质膜上的 WNT/DKK 相互作用。 DKK1、DKK2 和 DKK4 中的接头区包含 50 至 55 个氨基酸，而 DKK3 中仅包含 12 个氨基酸。所有 DKK 都有几个可能被弗林蛋白酶切割的位点。 Northern blot分析未检测到DKK4的表达，但RT-PCR分析检测到小脑、T细胞、食道和肺cDNA文库中的DKK4表达。 Western blot 分析显示，DKK4 分泌为 40、30 至 32、15 至 17 kD 蛋白；这些蛋白质没有受到 N-聚糖酶处理的显着影响。不同形式的 N 端序列分析表明 DKK4 可能是通过细胞内弗林蛋白酶进行蛋白水解加工的。功能分析确定 DKK4 阻断爪蟾 Wnt8、Wnt3a 和 Wnt2b，但不阻断 Dsh 或 Fz8（青蛙胚胎中第二轴的诱导），表明 DKK 拮抗 WNT 受体上游的 WNT 功能。

▼ 基因功能

Fatima 等人使用定量 RT-PCR（2012） 发现肝细胞癌（HCC） 中 DKK4 的表达显着降低，特别是在细胞质 β-catenin 积聚的 HCC 中。 HCC 细胞系中 DKK4 表达也降低。在报告基因检测中，DKK4 在 2 个 HCC 细胞系中的异位表达降低了 β-连环蛋白和细胞周期蛋白 D1（168461） 蛋白水平，并减弱了 β-连环蛋白活性。 DKK4 在 2 种稳定转染的 HCC 细胞系中过度表达会阻碍细胞增殖，减少集落形成，并延迟培养物中的细胞迁移，并减小小鼠异种移植物中的肿瘤大小。 DKK4 过表达导致激酶 GSK3-β（GSK3B; 605004） 激活，导致细胞质 β-连环蛋白磷酸化和蛋白酶体介导的降解。法蒂玛等人（2012） 得出结论，DKK4 的抗肿瘤特性是 GSK3-β 激活和随后细胞质 β-连环蛋白降解的结果。

▼ 测绘

作者：FISH，吉田等人（2001） 将 DKK4 基因定位到染色体 8p11.2-p11.1。