细胞周期蛋白依赖性激酶 19； CDK19
KIAA1028
HGNC 批准的基因符号：CDK19
细胞遗传学位置：6q21 基因组坐标（GRCh38）：6:110,609,978-110,815,855（来自 NCBI）
▼ 说明
CDK19 基因编码一种在转录中发挥作用的细胞周期蛋白依赖性激酶。它与某些相互作用的伙伴一起，例如 MED12L（611318） 和 MED13L（608771），形成一个 CDK 模块，调节 RNA 聚合酶 II 以控制转录活性（Chung 等人的总结，2020）。
▼ 克隆与表达
Kikuno 等人通过对从尺寸分级的胎儿大脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（1999）克隆了CDK19，他们将其命名为KIAA1028。该转录本在其 3-prime 末端包含重复元件，推导的 375 个氨基酸蛋白与 CDK8（603184） 具有显着的相似性。 RT-PCR ELISA 检测到所有成人和胎儿组织以及所检查的特定成人大脑区域中存在可变的 CDK19 表达。最高表达在胼胝体，其次是肾脏和卵巢。
穆霍帕迪耶等人（2010）观察到CDK19在多种人体组织中表达，其中在胎儿大脑和视网膜中高表达。
▼ 测绘
通过辐射混合分析，Kikuno 等人（1999） 将 CDK19 基因定位到 6 号染色体。
Hartz（2012） 根据 CDK19 序列（GenBank AB028951） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 CDK19 基因对应到染色体 6q21。
▼ 细胞遗传学
Mukhopadhyay 等人在一名患有小头畸形、智力低下、视网膜皱襞和淋巴水肿的 41 岁女性中（参见 152950）（2010） 发现 6 号染色体中涉及 6p11.1 和 6q21 的中心倒位破坏了 CDK19 基因，导致单倍体不足（与对照相比，患者转录水平降低了 54%）。比较基因组杂交没有发现其他大拷贝数异常。该患者出生时患有小头畸形，在随后的检查中头围仍远低于P10曲线。她全身散布着牛奶咖啡样色素沉着，但没有其他与神经纤维瘤病相符的特征（见 162200）。在婴儿期被诊断出中度精神运动性迟缓和听力损失。 2 岁时眼科评估显示水平眼球震颤；眼底镜检查显示双侧镰状视网膜皱襞从视神经乳头延伸到颞部周边。两个褶皱都通过白色纤维组织附着在晶状体的平坦部和颞赤道上。 14岁时，双侧视力仅限于数手指。父母的眼睛检查未发现明显异常。患者还被发现患有夜盲症和淋巴水肿； 41 岁时，她患上了 2 型糖尿病（125853），并通过饮食和口服药物进行治疗。穆霍帕迪耶等人（2010） 的结论是，该患者的小头畸形、先天性视网膜皱襞和轻度智力低下综合征可能是由 CDK19 单倍体不足引起的。对另外 9 名具有相似特征的患者的 CDK19 基因分析显示没有突变。
▼ 分子遗传学
Chung 等人在 3 名患有发育性和癫痫性脑病 87（DEE87; 618916） 的无关患者中（2020） 在 CDK19 基因中发现了 2 个不同的从头杂合错义突变（T196A, 614720.0001 和 Y32H, 614720.0002）。这些突变是通过全基因组或全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中不存在。没有对患者细胞进行研究。然而，果蝇体内功能表达研究表明，突变蛋白通常定位于神经元的核周区域，并且突变导致以显性失活方式发挥作用的功能丧失效应（参见动物模型）。
通过三重全外显子组测序，菅原等人（2020） 在一名患有 DEE87 的 7 岁女孩身上发现了 CDK19 基因（y32H; 614720.0002） 的从头杂合错义突变。
通过三重全外显子组测序，Yang 等人（2021） 在一名患有 DEE87 的 10 个月大男孩身上发现了 CDK19 基因（T31N; 614820.0003） 的从头杂合错义突变。
萨拉特等人（2021）报道了 11 名不相关的患者，年龄从 9 个月到 14 岁不等，患有 DEE87 和 CDK19 激酶结构域的从头错义突变，包括残基 Gly28（614720.0004 和 614720.0005）和 Tyr32（614720.0002）的反复变化。 Zarate 等人使用体外自磷酸化和底物磷酸化测定来检查这些变异的影响（2021） 发现与野生型蛋白活性相比，G28R 的激酶活性较低，Y32H 的激酶活性较高。与注射野生型 CDK19 mRNA 相比，在体内斑马鱼模型中注射带有 Y32H 或 G28R 的 CDK19 mRNA 显着增加了形态异常的胚胎百分比。
▼ 动物模型
钟等人（2020） 发现，在野生型果蝇中人野生型 CDK19 的过度表达不会影响活力，但人 T196A 或 Y32H 突变体（614720.0001、614720.0002） 的表达会导致活力下降（53-69%），表明存在显性效应。果蝇中 CDK19 的唯一同源物是 Cdk8（603184）。野生型 CDK19 能够挽救 Cdk8 缺失果蝇幼虫的致死率，而 T196A 和 Y32H 都无法挽救致死率，这表明每种突变都会导致功能丧失。果蝇中 Cdk8 的神经元特异性敲低导致致死率增加，以及对癫痫发作的敏感性增加，正如“爆炸敏感性”所证明的那样。化验。这些表型缺陷可以通过野生型 CDK19 的表达来挽救，但不能通过突变型 T196A 或 Y32H 来挽救。成年果蝇中枢神经系统的免疫染色显示，野生型和突变型 CDK19 均定位于大多数神经元的核周间隙和细胞质，并有一些核定位。果蝇中 Cdk8 的神经元特异性敲除导致神经肌肉接头处的 bouton 显着减少，表明 Cdk8 在突触发育中发挥作用。
▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：
.0001 发育性和癫痫性脑病 87
CDK19、THR196ALA
Chung 等人在 2 名患有发育性和癫痫性脑病 87（DEE87; 618916） 的无关患者（患者 1 和患者 2）中（2020） 在 CDK19 基因的外显子 6 中鉴定出从头杂合的 c.586A-G 转变（c.586A-G，NM_015076.4），导致高度保守残基处的 thr196 至 ala（T196A） 取代在激酶结构域中。该突变是通过全基因组或全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。没有对患者细胞进行研究。然而，果蝇体内功能表达研究表明，突变蛋白正常定位于神经元的核周区域，并且该突变导致以显性失活方式发挥作用的功能丧失效应。患者1来自美国，而患者2是华裔。患者 1 和患者 2 分别在 15 个月大和 6 个月大时癫痫发作。
.0002 发育性和癫痫性脑病 87
CDK19、TYR32HIS
Chung 等人对一名患有发育性癫痫性脑病 87（DEE87; 618916） 的 18 个月大中国男孩（患者 3）进行了研究（2020） 在 CDK19 基因的外显子 1 中鉴定出一个从头杂合的 c.94T-C 转换（c.94T-C, NM_015076.4），导致高度保守残基处的 tyr32 到 hiss（Y32H） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。没有对患者细胞进行研究。然而，果蝇体内功能表达研究表明，突变蛋白正常定位于神经元的核周区域，并且该突变导致以显性失活方式发挥作用的功能丧失效应。患者在 9 个月大时出现癫痫发作。
Sukawara 等人使用三重全外显子组测序（2020） 在一名患有 DEE87 的 7 岁女孩中鉴定出 CDK17 基因中的从头 Y32H 突变的杂合性。菅原等人（2020）指出，患者身材很高（身高，99%），这也存在于 Chung 等人报道的男孩身上（2020），表明基因型-表型相关。
Zarate 等人在 11 名患有 DEE87 和 CDK19 新生杂合错义变异的不相关患者中（2021） 鉴定出 3 名携带 Y32H 变异的患者。磷酸化测定表明，与野生型蛋白活性相比，Y32H 蛋白的激酶活性更高。与注射野生型 CDK19 mRNA 相比，将 Y32H CDK19 mRNA 注射到斑马鱼模型中显着增加了形态异常的胚胎百分比。
.0003 发育性和癫痫性脑病 87
CDK19、THR31ASN
在一名患有发育性癫痫性脑病 87（DEE87; 618916） 的 10 个月大男孩中，Yang 等人（2021） 使用基于三重奏的全外显子组测序来鉴定 CDK19 基因外显子 1 中的从头杂合 c.92C-A 颠换（c.92C-A），导致 thr31 到 asn 取代（T31N）在进化上保守的残基处。分子模型表明，该变异发生在 ATP 结合位点周围的配体结合袋的上表面，表明该变异可能会破坏激酶活性。患者4个月大时出现婴儿痉挛症。
.0004 发育性和癫痫性脑病 87
CDK19、GLY28ARG、c.82G-C
Zarate 等人在 11 名患有发育性和癫痫性脑病 87（DEE87; 618916） 的无关患者中（2021） 报道了 4 例 CDK19 基因中存在 gly28 至 arg 取代（G28R） 的患者，其中 2 例由于 G-C 颠换（c.82G-C），2 例由于 G-A 转换（c.82G-A；614720.0005） ）。磷酸化测定表明，与野生型蛋白活性相比，G28R 蛋白的激酶活性较低。与注射野生型 CDK19 mRNA 相比，将 G28R CDK19 mRNA 注射到斑马鱼模型中显着增加了形态异常的胚胎百分比。
.0005 发育性和癫痫性脑病 87
CDK19、GLY28ARG、c.82G-A
Zarate 等人在 11 名患有发育性和癫痫性脑病 87（DEE87; 618916） 的无关患者中（2021） 报告了 4 例 CDK19 基因中存在 gly28 至 arg 取代（G28R） 的患者，其中 2 例由于 G-C 颠换（c.82G-C; 614720.0004），2 例由于 G-A 转换（c.82G-A） ）。磷酸化测定表明，与野生型蛋白活性相比，G28R 蛋白的激酶活性较低。与注射野生型 CDK19 mRNA 相比，将 G28R CDK19 mRNA 注射到斑马鱼模型中显着增加了形态异常的胚胎百分比。
