激肽释放酶 B，血浆，1； KLKB1

前激肽；PKK
弗莱彻因子
KLK3，前

HGNC 批准的基因符号：KLKB1

细胞遗传学位置：4q35.2 基因组坐标（GRCh38）：4:186,210,853-186,258,471（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

钟等人（1986） 从人肝脏 cDNA 文库中克隆了 KLKB1 cDNA。 cDNA 分析表明，血浆前激肽释放酶是作为前体合成的，具有 19 个氨基酸的信号肽。在血液中循环的蛋白质的成熟形式是由 619 个氨基酸组成的单链多肽。血浆前激肽释放酶通过因子 XIIa（610619） 通过内部 arg-ile 键的裂解转化为血浆激肽释放酶。血浆激肽释放酶由重链（371 个氨基酸）和轻链（248 个氨基酸）组成，通过二硫键连接在一起。重链源自酶原的 N 末端，包含 4 个串联重复序列（苹果结构域），其中包含 90 或 91 个氨基酸。血浆激肽释放酶的轻链含有酶的催化部分，与丝氨酸蛋白酶的胰蛋白酶家族同源。前激肽释放酶和因子 XI（264900） 具有 58% 的氨基酸序列同一性。

Wuepper（1973） 和 Weiss 等人（1974） 提出了表明 Fletcher 因子（Hathaway 等人，1965） 和前激肽释放酶同一性的证据。

▼ 基因结构

博比恩等人（1991） 证明，与 F11 基因一样，KLKB1 基因包含 15 个外显子。博比恩等人（1991） 还证明 KLKB1 催化亚基的基因组织与胰蛋白酶和其他相关丝氨酸蛋白酶的基因组织相似。研究结果表明，血浆激肽释放酶和因子 XI 是通过基因复制源自共同祖先。

▼ 测绘

通过原位杂交，Beaubien 等人（1991） 将 KLKB1 基因定位到 F11 基因所在的染色体 4q35，并将小鼠同源基因定位到 8 号染色体。

▼ 基因功能

Tait 和 Fujikawa（1986） 证明激肽释放酶苹果结构域（A1 至 A4）介导酶与其主要底物高分子量激肽原的高亲和力结合（参见 612358）。赫瓦尔德等人（1996） 表明激肽释放酶-激肽原复合物与细胞表面受体结合，导致缓激肽（激肽释放酶介导的蛋白水解产物）的靶向作用。

▼ 分子遗传学

前激肽释放酶缺乏症

Wynne Jones 等人在一名患有前激肽释放酶（弗莱彻因子）缺乏症（PKKD；612423） 的 79 岁白人男性中进行了研究（2004） 鉴定了 KLKB1 基因中的纯合 arg94-to-ter 取代（R94X; 229000.0001）。

Lombardi 等人在一名前激肽释放酶活性和抗原极低的男孩中（2003） 鉴定了 KLKB1 基因中 2 个错义突变的复合杂合性（W383X, 229000.0002; C529Y, 229000.0003）。这些突变随着家族中的疾病而分离。

亚伯拉罕等人在一名患有库尔德工人党的 60 岁印度男子中（2022） 在 KLKB1 基因（c.451dupT; 229000.0006） 中发现了 1 bp 重复，该重复最初由 Maak 等人发现（2009）。

关联待确认

Yu 等人在一项针对 591 名患有终末期肾病（ESRD） 的非裔美国人和 139 名非裔美国人对照受试者的研究中（2000） 在 KLKB1 基因的 5-prime 近端启动子和 7 个外显子中鉴定出 12 个等位基因变异。 30% 的研究人群中存在一种常见的多态性，该多态性位于 KLKB1 cDNA 的第 521 位，导致该蛋白 A2 结构域重链的第 124 号密码子处的天冬酰胺被丝氨酸取代。在患有终末期肾病的家族中发现了一些多态性，其频率略有增加；然而，这些关联均不具有统计显着性。于等人（2000） 发现 2 个 CA/GT 重复多态性标记的某些等位基因与非裔美国人的 ESRD 存在关联，但没有发现致病突变。

▼ 历史

有关 Fletcher 因子的历史，请参阅 612423 和 Giangrande（2003）。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 前激肽释放酶缺乏症
KLKB1，ARG94TER

Wynne Jones 等人在一名患有前激肽释放酶缺乏症的 79 岁白人男性（612423） 中，其父母是表兄弟姐妹（2004） 鉴定了 KLKB1 基因外显子 5 中的纯合 430C-T 转换，导致 arg94 到 ter（R94X） 取代。该患者有 6 个月的稳定型劳力性心绞痛病史，但没有明显的既往病史。冠状动脉造影和冠状动脉搭桥术均未并发异常出血；然而，他的活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长。先证者的五个杂合后代均显示出正常的 aPTT，但前激肽释放酶活性和抗原降低。这是第一个通过基因型证实不存在一个或两个 KLKB1 等位基因表达的亲属的描述。

.0002 前激肽释放酶缺乏
KLKB1、TRP383TER

Lombardi 等人在一名前激肽释放酶活性和抗原极低的男孩（612423） 中进行了研究（2003） 鉴定了 KLKB1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 11 中的 1298G-A 转换，导致 trp383 到 ter（W383X） 取代，以及外显子 14 中的 1736G-A 转换，导致 cys529 - 至酪氨酸（C529Y） 取代（229000.0003）。他从父亲那里遗传了前一种突变，从母亲那里遗传了后一种突变。来自同一地理区域的 40 名对照受试者中未发现该突变。先证者或其父母没有明显的相关异常。

.0003 前激肽释放酶缺乏
KLKB1，CYS529TYR

Lombardi 等人讨论了 KLKB1 基因中的 cys529-to-tyr（C529Y） 突变，该突变在前激肽释放酶活性和抗原（612423） 极低的患者中以复合杂合状态发现（2003），参见 229000.0002。

.0004 前激肽释放酶缺乏
KLKB1、GLY104ARG

Katsuda 等人在患有血浆前激肽释放酶缺乏症的日本家庭的 3 名成员中（612423）（2007） 鉴定了 KLKB1 基因外显子 5 中 2 个突变的纯合性：438G-A 转变导致 gly104 到 arg（G104R） 取代，499A-G 转变导致 asn124 到 Ser（N124S） ） 替换（229000.0005）。两种取代均发生在重链的 A2 结构域中。作者将这种突变命名为 PKD Seki。 Katsuda 等人在大肠杆菌中使用突变 A2 蛋白（2007）证明A2结构域中的2个取代降低了A2与高分子量激肽原的结合活性，表明这种结合可能在血液凝固的第一步中发挥关键作用。

.0005 前激肽释放酶缺乏
KLKB1，ASN124SER

讨论 Katsuda 等人在血浆前激肽释放酶缺乏症（612423） 患者中以复合杂合状态发现的 KLKB1 基因中的 asn124-to-ser（N124S） 突变（2007），参见 229000.0004。

.0006 前激肽释放酶缺乏
KLKB1，1-BP DUP，451T

Abraham 等人对一名患有无症状前激肽释放酶缺乏症（PKKD; 612423） 的 60 岁印度男性进行了研究（2022） 在 KLKB1 基因（c.451dupT） 的外显子 5 中发现了纯合 1-bp 缺失，他们将其命名为 c.444_445insT（chr4.186236896_186236897insT），导致移码和提前终止（Ser151PhefsTer34）。作者表示，该突变最初是由 Maak 等人报道的（2009） 一位患有严重 PKKD 的患者。

阿德纳尔等人（2021） 分析了 c.451dupT 突变的频率。在5名该突变纯合的PKKD患者中，2名是非洲人，1名是非裔美国人，1名来自阿曼，1名来源不明。在 300 名健康的尼日利亚人中，7/600 个等位基因（1.17%）中发现了这种变异，表明尼日利亚 PKKD 的患病率约为 1:7000。