GTP 结合蛋白 2； GTPBP2

HGNC 批准的基因符号：GTPBP2

细胞遗传学位置：6p21.1 基因组坐标（GRCh38）：6:43,620,494-43,631,333（来自 NCBI）

▼ 说明

GTPBP2 基因编码 GTP 结合蛋白，该蛋白是能够结合 GTP 或 GDP 的 GTPase 超家族的成员。 G 蛋白通过结合 GTP 被激活，并通过 GTP 水解成 GDP 失活。这种通用机制使 G 蛋白能够发挥广泛的生物活性（Watanabe 等人，2000 年和 Jaberi 等人，2016 年总结）。

▼ 克隆与表达

Watanabe 等人使用脑心原钙粘蛋白-c（PCDH7; 602988）的细胞质区域作为酵母 2-杂交筛选中的诱饵（2000）从人脑 mRNA 中克隆了 GTPBP2。推导的蛋白质含有514个氨基酸。 G 蛋白家族成员的系统发育分析表明，GTPBL2 与一组不同的 G 蛋白具有同源性，其中包括人类、小鼠和线虫 GTPBP1（602245）和小鼠 Gtpbp2。 Northern 印迹分析揭示了一个主要的 2.9-kb 转录物在心脏、胎盘、骨骼肌、胰腺和睾丸中大量表达；脑、肺、肾和卵巢中的表达较低。渡边等人（2000）从小鼠肺 mRNA 中克隆了小鼠 Gtpbp2。小鼠和人类蛋白质具有 98% 的氨基酸同一性。小鼠组织的 Northern 印迹分析显示，其表达模式与人体组织不同，在胸腺、脾脏和睾丸中表达最高，在脑、心脏、肺、肝脏、肾脏和骨骼肌中表达较低。

工藤等人（2000）克隆了小鼠 Gtpbp2，并使用该 cDNA 从 Jurkat T 细胞系 cDNA 文库中分离出人 GTPBP2。推导的 582 个氨基酸的小鼠蛋白的计算分子量约为 64 kD。无法获得含有人cDNA起始密码子的5-引物末端，从而推导出562个氨基酸的蛋白质。 GTPBP2 包含 4 个 GTP 结合基序，如 GTPBP1。小鼠组织的 Northern 印迹分析显示，3 kb 转录物在脑、胸腺、肾脏和骨骼肌中表达，在肺和脾中表达较低，在肝脏中无表达。

▼ 基因功能

工藤等人（2000）发现内源性GTPBP2在HeLa细胞和Jurkat细胞中表达。用 γ-干扰素（IFNG；147570）刺激后，HeLa 细胞中的表达增强，但 Jurkat 细胞中的表达没有增强。

▼ 测绘

作者：FISH，Watanabe 等人（2000）将人类 GTPBP2 基因对应到染色体 6p21.2-p21.1，将小鼠 Gtpbp2 基因对应到染色体 17qC-D。 Kudo 等人使用辐射杂交和基因组序列分析（2000）将人类 GTPBP2 基因定位到染色体 6p21-p12。

▼ 分子遗传学

Jaberi 等人在来自伊朗近亲家庭（DS-100）的 3 名患有 Jaberi-Elahi 综合征（JABELS; 617988）的同胞中（2016）鉴定了 GTPBP2 基因中的纯合剪接位点突变（607434.0001）。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。

Bertoli-Avella 等人在 3 个无血缘关系的儿童中发现了严重的 JABELS，每个儿童均由近亲结婚所生（2018）鉴定出 GTPBP2 基因中的纯合无义突变（607434.0002-607434.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，但只有 1 个先证者的亲本 DNA 可用，这显示出分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但 Bertoli-Avella 等人（2018）假设突变导致功能完全丧失。

Carter 等人通过对 3 名 Jaberi-Elahi 综合征患者进行全外显子组测序，其中一名来自法裔加拿大家庭的妇女和来自索马里家庭的 2 名姐妹（2019）分别鉴定了 GTPBP2 基因（607434.0004-607434.0006）中的复合杂合和纯合无义突变。

▼ 基因型/表型相关性

卡特等人（2019）指出，他们和 Bertoli-Avella 等人的 JABELS 患者（2018）报道的无义突变患者比 Jaberi 等人报道的患者受到的影响更严重（2016）具有剪接位点突变。卡特等人（2019）推测这可能是由于剪接位点变异的患者体内残留了一些功能性蛋白质，而无义变异的患者则完全没有蛋白质。

▼ 动物模型

石村等人（2014）描述了 nmf205 小鼠的特征，该小鼠是通过免疫发生产生的，并且在 Gtpbp2 内含子 6 的共有剪接供体位点中存在点突变，是纯合的。纯合子小鼠没有显示出 Gtpbp2 蛋白的证据，虽然在 3 周龄时在表型上与野生型小鼠无法区分，但突变小鼠在 6 周时出现了躯干共济失调。他们在 8 至 9 周时因严重的运动缺陷而死亡。突变小脑内颗粒层神经元的进行性凋亡最初在 3 至 4 周龄之间观察到。齿状回、CA2 锥体神经元和 IV 层皮质神经元中突变颗粒细胞的凋亡发生在 5 至 8 周龄之间。此外，视网膜中的许多神经元，包括光感受器和无长突细胞、水平细胞和神经节细胞，在此期间发生退化。石村等人（2014）发现 Gtpbp2 是核糖体回收蛋白 Pelota（605757）的结合伴侣，Gtpbp2 功能丧失的影响是核糖体停滞和广泛的神经退行性变。石村等人（2014）得出的结论是，他们的结果不仅将 GTPBP2 定义为核糖体救援因子，而且还揭示了核编码 tRNA 基因突变的疾病潜力。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 JABERI-ELAHI 综合征
GTPBP2、IVS8AS、G-T、-1

Jaberi 等人在来自伊朗近亲家庭（DS-100）的 3 名患有 Jaberi-Elahi 综合征（JABELS; 617988）的同胞中（2016）在 GTPBP2 基因的内含子 8（c.1237-1G-T, NM_019096.3）中发现了纯合的 G 到 T 颠换，导致剪接位点突变。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序得到证实。该变异与家族中的疾病分离，并根据 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组测序计划和 ExAC 数据库进行筛选，在 800 个伊朗对照中未发现该变异。对患者细胞的分析表明，该变异导致外显子 9 的跳跃，预计会导致移码和过早终止。对患者白细胞的蛋白质印迹分析没有检测到截短的 GTPBP2 蛋白，但 HEK293 细胞中突变的表达表明它产生了预期大小的截短蛋白；这些发现表明突变不会导致无义介导的 mRNA 衰减。没有进行额外的功能研究。贝尔托利-阿维拉等人（2018）指出 c.1237-1G-T 突变预计会导致移码和提前终止（Val413TrpfsTer3）。

.0002 JABERI-ELAHI 综合征
GTPBP2、ARG144TER

Bertoli-Avella 等人对一名患有 Jaberi-Elahi 综合征（JABELS; 617988）的 2 岁男孩（患者 3）进行了研究，该男孩由沙特近亲结婚父母所生（2018）在 GTPBP2 基因中鉴定出纯合 c.430C-T 转换（c.430C-T, NM_019096.4），导致 arg144 到 ter（R144X）取代。该患者没有类似疾病的家族史，未患病父母的 DNA 无法用于隔离研究。该变体经过千基因组计划、外显子组测序计划、ExAC 数据库以及内部数据库的筛选。尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但 Bertoli-Avella 等人（2018）假设突变导致功能完全丧失。

.0003 JABERI-ELAHI 综合征
GTPBP2、GLN407TER

Bertoli-Avella 等人对一名患有 Jaberi-Elahi 综合征（JABELS; 617988）的沙特阿拉伯近亲父母出生的 6 岁女孩（患者 1）进行了研究（2018）在 GTPBP2 基因中鉴定出纯合 c.1219C-T 转换（c.1219C-T, NM_019096.4），导致 gln407 到 ter（Q407X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该变体经过千基因组计划、外显子组测序计划、ExAC 数据库以及内部数据库的筛选。尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但 Bertoli-Avella 等人（2018）假设突变导致功能完全丧失。

.0004 JABERI-ELAHI 综合症
GTPBP2、ARG470TER

Bertoli-Avella 等人对一名来自科威特的近亲父母出生的 10 岁男孩（患者 2）患有 Jaberi-Elahi 综合征（JABELS; 617988）进行了研究（2018）鉴定了 GTPBP2 基因中的纯合 c.1408C-T 转换（c.1408C-T, NM_019096.4），导致 arg470 到 ter（R470X）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。该患者有类似疾病的家族史，但家庭成员（包括未受影响的父母）的 DNA 无法用于隔离研究。该变体经过千基因组计划、外显子组测序计划、ExAC 数据库以及内部数据库的筛选。尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但 Bertoli-Avella 等人（2018）假设突变导致功能完全丧失。

姐妹2人，由索马里裔近亲父母所生，分别为JABELS、Carter等人（2019）鉴定了 GTPBP2 基因中 c.1408C-T 转变的纯合性，导致 R470X 取代。

.0005 JABERI-ELAHI 综合症
GTPBP2、ARG520TER

Carter 等人在一名患有 Jaberi-Elahi 综合征（JABELS; 617988）的 19 岁法裔加拿大裔女性中（2019）鉴定了 GTPBP2 基因中的复合杂合突变：c.1558C-T 转换（c.1558C-T，NM_019096.3），导致 arg520 到 ter（R520X）取代，以及 c.655C- T 转变，导致 arg219 到 ter（R219X；607434.0006）的取代。使用单倍型克隆来表明这些变体是反式的。

.0006 JABERI-ELAHI 综合征
GTPBP2、ARG219TER

讨论 GTPB2 基因中的 c.655C-T 转变（c.655C-T，NM_019196.3），导致 arg219-to-ter（R219X）取代，在 2 个姐妹的复合杂合状态中发现Jaberi-Elahi 综合征（JABELS; 617988）由 Carter 等人提出（2019），参见 607434.0005。