发育性脑病和癫痫性脑病 78； DEE78

癫痫性脑病，早期婴儿，78；EIEE78

有证据表明发育性癫痫性脑病 78（DEE78）是由染色体 4p13 上的 GABRA2 基因（137140）杂合突变引起。

▼ 说明

发育性癫痫性脑病 78（DEE78）是一种严重的神经系统疾病，其特征是在生命的最初几天或几个月内出现难治性癫痫发作，随后智力发育严重受损。其他特征可能包括皮质视觉障碍、张力减退和异常运动，例如痉挛（Butler 等人，2018 年总结）。据报道，有一个家庭的病程较轻（Maljevic 等，2019）。

有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。

▼ 临床特征

奥伦斯坦等人（2018）报道了一名男婴，其父母无血缘关系，为德系犹太血统，患有 DEE78。他患有严重的新生儿肌张力低下和短暂性体温过低。 10 周大时，他出现难治性癫痫发作，最初表现为咀嚼和眨眼，后来演变为肌张力亢进、做鬼脸和面部潮红。发作间期脑电图显示快速背景活动和局灶性异常；发作期脑电图显示有节奏的 2 Hz 局灶性尖峰扩散。他的目光接触和注视能力较差，但眼底镜检查正常。 10个月大时，发育严重迟缓：他能微笑但不能笑，自言自语，可以把手放到嘴边，但在俯卧时不能抬起头。神经系统检查显示严重肌张力减退，深部腱反射正常，持续舞蹈样运动。

巴特勒等人（2018）报告了一名 11 岁女孩（患者 2）在 6 周大时出现顽固性癫痫发作。癫痫发作类型包括丛集性局灶性癫痫发作、婴儿痉挛发作、强直性癫痫发作、强直阵挛性癫痫发作和肌阵挛性癫痫发作。 2岁时脑电图显示缓慢且杂乱的背景，伴有多灶性癫痫样放电。 9 岁时的脑部成像显示髓鞘形成不足。 11岁时，她患有小头畸形、脑瘫、严重肌张力减退、不对称下肢痉挛并无法行走、皮质视觉障碍以及智力发育严重受损并无法说话。

马列维奇等人（2019）报告了 3 名无亲属关系的 5 岁以下儿童，在出生后的第一天或 1 个月内出现难治性癫痫发作。患者表现出眼球排斥、局灶性阵挛性癫痫发作和失神。脑电图显示各种异常，包括多灶性棘波、孤立性棘波和不连续弥漫性棘波放电。作者在文中指出，所有人都患有癫痫持续状态，但指出表 1 中只有 2 人患有癫痫持续状态。他们患有肌张力减退、目光接触不良以及严重发育迟缓，无法行走或说话。一名患者患有与全身性脑萎缩、髓鞘形成异常和脑成像中胼胝体薄相关的皮质视觉障碍。这名5岁的孩子被发现患有自闭症。

临床变异性

马列维奇等人（2019）报道了 2 名同胞患有 DEE78 减毒形式。先证者在 17 岁时出现全身强直阵挛性癫痫发作。他在 18 个月大时被诊断出患有自闭症谱系障碍，在 2.5 岁时出现习得退化，智力发育中度受损，伴有言语迟缓。他 13 岁的妹妹也有轻度/中度智力发育障碍，2 岁时出现复杂部分性癫痫发作；她没有自闭症特征。两名患者都癫痫发作可以通过药物控制，脑成像也正常。

▼ 遗传

Orenstein 等人在 DEE78 患者中发现了 GABRA2 基因的杂合突变（2018）和巴特勒等人（2018）从头开始。

▼ 分子遗传学

Orenstein 等人在一名由无关德系犹太人父母所生的男婴中携带 DEE78（2018）鉴定了 GABRA2 基因中的从头杂合错义突变（N335H; 137140.0004）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 ExAC 或 gnomAD 数据库或本地对照的内部数据库中均未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Butler 等人在一名患有 DEE78 的 11 岁女孩（患者 2）中进行了研究（2018）鉴定了 GABRA2 基因中的从头杂合错义突变（T292K; 137140.0005）。该突变是通过目标基因组的下一代测序发现的，并通过桑格测序证实，但在 gnomAD 数据库中并未发现。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致通道基础漏电流增加，并且不会产生响应 GABA 的电流，这可能是由于突变通道被困在开放状态。与野生型相比，细胞表面的突变蛋白总量和突变受体表达也显着减少。巴特勒等人（2018）表明，这种疾病可能是大脑发育过程中异常去极化信号和对 GABA 刺激的反应受损共同造成的。

Maljevic 等人在 3 名无关的 DEE78 患者中（2019）鉴定了 GABRA2 基因中的从头杂合错义突变（参见例如 L291V, 137140.0006 和 M263T, 137140.0007）。来自另一个家庭的两名兄弟姐妹的表型较轻，癫痫发作较晚，携带不同的杂合错义变异（F325L；137140.0008），遗传自未受影响的父亲，他是该突变的嵌合体。通过外显子组测序发现的突变均发生在跨膜结构域的保守残基处；在 gnomAD 数据库中没有找到任何内容。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，所有变异均导致 GABA 诱导的电流幅度显着降低。一些突变表现出不同的剂量反应效应。总体而言，研究结果与功能丧失机制一致。