莱伯视神经萎缩

莱伯遗传性视神经病；LHON

莱伯视神经萎缩，也称为莱伯遗传性视神经病（LHON），可能是由线粒体基因组（mtDNA） 编码的多个基因突变引起的。

▼ 说明

LHON 在中年表现为急性或亚急性中心视力丧失，导致中心暗点和失明。这种疾病与 mtDNA 中的许多错义突变有关，这些突变可以自主作用或相互关联而导致该疾病。 18 个等位基因变体为 MTND6LDYT14459A（516006.0002）； MTND4LHON11778A（516003.0001）； MTND1LHON3460A（516000.0001）； MTND6LHON14484C（516006.0001）； MTCYBLHON15257A（516020.0001）； MTCO3LHON9438A（516050.0001）； MTCO3LHON9804A（516050.0002）； MTND5LHON13730A（516005.0002）； MTND1LHON4160C（516000.0002）； MTND2LHON5244A（516001.0002）； MTCOILHON7444A（516030.0001）； MTND1LHON3394C（516000.0004）； MTND5LHON13708A（516005.0001）； MTCYBLHON15812A（516020.0002）； MTND2LHON4917G（516001.0001）； MTND1LHON4216C（516000.0003）； MTND1LHON4136G（516000.0002）； MTATP6LHON9101C（516060.0003）； MTND4L*LHON10663C（516004.0002）。表 M1、MIM12 总结了这些变体中的前 17 个。

正如 Riordan-Eva 和 Harding（1995） 所指出的，虽然在 LHON 家族中发现的大量 mtDNA 突变导致了对每个突变的致病意义的混淆，但已经确定碱基对 11778 处的 3 个主要突变（ 516003.0001）、3460（516000.0001） 和 14484（516006.0001） 存在于至少 90% 的家庭中。 14484突变与良好视力预后之间的相关性不仅为受影响的患者带来了希望，而且为进一步研究LHON发病机制提供了一种方法。

余伟文等人（2009） 对 LHON 和常染色体显性视神经萎缩（OPA1; 165500） 进行了详细综述，重点强调了两种疾病中视网膜神经节细胞对线粒体功能障碍的选择性脆弱性。

▼ 临床特征

LHON 患者表现为中年、急性或亚急性、无痛、中央视力丧失，导致中央暗点。神经眼科检查通常发现乳头周围毛细血管扩张、微血管病、椎间盘假性水肿和血管迂曲；这些特征在 58% 具有核苷酸对（np） 11778 突变的患者中观察到，偶尔也在其无症状的母系亲属中观察到。据报道，平均发病年龄为 27 至 34 ，范围为 1 至 70 岁。眼睛可同时或相继受到影响，受影响眼睛之间的平均间隔约为2个月。每只眼睛的视力进展情况可从突然完全丧失视力到进行性视力下降，持续时间超过 2 年，平均进展时间约为 3.7 个月。最终视力范围可以从 20/50 到无光感，不太严重的突变（参见表 M1、MIM12）具有不太极端的结果。因此，最严重受损的np 11778患者可能没有光感，最严重的np 3460患者可能保留光感，严重的np 15257患者将感知手部运动，而严重的np 14484患者将能够数手指。视力恢复的概率也因突变而异，np 11778 名患者中只有 4% 在发病后平均 36 个月内恢复； 68 个月后，np 3460 名患者中有 22% 康复； 16 个月后，np 15257 名患者中有 28% 康复； np 14484 名患者中有 37% 在 16 个月后康复（Newman，1993；Newman 等人，1991；Johns 等人，1993）。

卡洛姆等人（1993） 发现，根据典型的临床表现，先前被诊断为烟草酒精性弱视的 12 名患者中有 2 名检测出已知 LHON 突变呈阳性，其中一名为 11778 突变，另一名为 3460 突变。事实上，只有少数滥用烟草和酒精的患者会出现视神经病变，这表明存在个体易感性因素（Carroll，1944）。卡洛姆等人（1993） 提出易感性可能是 LHON 相关线粒体突变的结果。

萨顿等人（2004） 报道了来自 7 代巴西血统的 96 名母系相关个体的 192 只眼睛的眼科发现，这些个体患有 LHON 和 11778/单倍群 J 突变。研究结果表明，环境危险因素（尤其是吸烟）对 LHON 的发生及其临床表达的严重程度具有显着影响。然而，吸烟与携带者中检测到的亚临床异常无关。此外，亚临床异常在男性和女性之间的分布相同。

曼等人（2000） 报道了一名患有 LHON 和 11778 突变的患者出现周围性视网膜静脉炎。除了与头痛相关的双侧中央视力丧失外，患者还患有玻璃体炎、血管炎和视神经炎。最初认为她患有多发性硬化症，但实验室研究未能证实这一诊断或任何其他导致血管炎的原因。作者得出结论，他们的报告支持 LHON 是一种具有广泛基因型特异性表型的神经视网膜病变的理论。

萨顿等人（2000） 研究了 2 名 LHON 患者视神经的神经纤维谱。视神经纤维的总损耗从 95% 到 99% 不等。光学和电子显微镜显示，与 P 细胞（较小的视网膜神经节细胞）相对应的最小轴突优先丢失。作者得出结论，P 细胞的丢失可以解释 LHON 患者色盲、中心暗点和瞳孔光反应保留的临床特征。

Huoponen（2001） 在回顾 LHON 的临床和分子遗传学方面时指出，乳头周围微血管病从一开始就存在，并随着疾病进展到末期而消失。

纽曼-托克等人（2003） 报道了 2 名 LHON 患者，他们在发病数年后出现视力恶化或视野缩小。一名女性患者在 17 岁时就诊，每只眼睛的视力为 20/400，8 年后出现进一步的无痛性视野丧失；最终的视力是右眼的光感和左眼 4 英尺处的手指数。验血结果显示，她的线粒体DNA有11778突变。另一名患者 35 岁时一只眼睛失明。第一只眼睛的视力在 6 个月内提高到 20/40，为 20/200。一年后，第二只眼的视力因手部运动而恶化。一个月后，第一眼视力恶化至20/400。十多年来，患者的每只眼睛都缓慢改善，右眼为 20/30，左眼为 20/100。 78 岁时，每只眼睛的视力下降至 20/800。血液测试显示 14484 mtDNA 突变。

尽管 LHON 患者的大脑和眼眶 MRI 通常是正常的，但 Phillips 等人认为，LHON 患者的大脑和眼眶 MRI 通常是正常的（2003） 描述了 2 名 LHON 患者，MRI 显示视神经异常增强或交叉扩大。

巴博尼等人（2005） 使用光学相干断层扫描（OCT） 研究 LHON 患者的视网膜神经纤维层（RNFL） 厚度。根据 OCT 数据，早期 LHON（ELHON，病程短于 6 个月）RNFL 增厚，萎缩性 LHON（ALHON，病程长于 6 个月）RNFL 严重变薄。 ALHON 患者的 RNFL 可能部分保留且视力恢复。颞纤维（乳头黄斑束）首先受到影响，也是最严重的；在疾病晚期，鼻纤维似乎部分幸免。

萨维尼等人（2005） 研究了通过 OCT 测量的未受影响的 LHON 突变携带者的 RNFL 厚度。他们发现，在所有未受影响的携带者亚组中，颞部 RNFL 纤维均增厚。这些差异在携带 11778 突变的患者中达到统计学显着性，而在携带 3460 突变的患者中仅检测到趋势。萨维尼等人（2005） 得出的结论是，他们的研究结果提供了第一个证据，表明亚临床 LHON 中乳头黄斑束优先受累，并且男性比女性受累更广泛。

回顾 Barboni 等人的研究结果（2005） 和萨维尼等人（2005）、Kerrison（2005） 得出结论，LHON 不一定是单相性疾病，但可能表现为轴突增厚和视觉功能正常的潜伏期，可能先于临床上显着的视力丧失，这是轴突损伤的急性期，伴有临床上显着的视力丧失功能，以及一些个体视力自发改善并降低可能性或复发的慢性阶段。

文图拉等人（2007） 研究了 LHON 11778G-A 突变的无症状携带者的染色损失。 65% 的携带者具有异常 protan（303900） 和/或 deutan（303800） 阈值；一些阈值较高的人的 tritan（190900） 阈值也较高（13%）。男性携带者有色觉丧失，伴有 LHON 患者典型的红绿色色盲模式，其中还包括 tritan 阈值升高。这种主要是细小细胞（红绿）损伤与 LHON 的组织病理学一致，LHON 主要影响乳头黄斑束。与男性损失相比，女性损失频率较低且严重。在最严重的损失中，女性出现了弥漫性缺陷。文图拉等人（2007） 认为激素因素在 LHON 的病理生理学中可能非常重要。

▼ 其他特点

据报道，LHON 患者及其母亲亲属也表现出多种辅助症状。在一些家庭中已发现心脏传导缺陷。在芬兰患者中，包括 Wolff-Parkinson-White 和 Lown-Ganong-Levine 在内的预激综合征很常见（Nikoskelainen 等，1985）。在具有 np 11778 突变的非洲裔美国人家庭中也观察到校正 QT 间期的延长（Ortiz 等，1993）。已经描述了各种轻微的神经系统问题，包括反射改变、共济失调和感觉神经病以及骨骼异常。有趣的是，np 11778 突变也与一些家族的多发性硬化症有关（Harding 等，1992；Newman 等，1991）。 Mashima 等人在对 35 个日本 LHON 家族的研究中（1996） 发现，与芬兰家庭一样，预激综合征、Wolff-Parkinson-White 综合征和 Lown-Ganong-Levine 综合征相对常见，在 63 名线粒体 DNA 突变个体中，有 5 名（8%） 出现这种情况。尼科斯凯莱宁等人（1985） 在 163 名芬兰人中发现了 14 名（9%） 患有线粒体 DNA 突变的预激综合征。

虽然视力丧失是大多数携带 np 11778、np 3460、np 14484 或 np 15257 突变的 LHON 谱系的主要且通常是唯一的临床表现，但偶尔个体会出现更严重的临床疾病和神经系统表现。 1 份瑞典 np 11778 谱系中的先证者在 37 岁时经历了视神经萎缩，并在 38 岁时经历了更严重的神经系统疾病，包括 MRI 上的双侧壳核病变、震颤、共济失调、后柱功能障碍、肌张力障碍、皮质脊髓束功能障碍和锥体外系强直。该个体的肌肉活检显示肌膜下线粒体增加，并且一些纤维显示线粒体具有旁晶内含物。这些发现预测了在具有更有害 mtDNA 基因型的 2 个 LHON 家族中观察到的广泛临床表现：一个具有 MTND1LHON4160C + MTND6LHON14484C mtDNA 单倍型的澳大利亚家系和一个具有 MTND6LDYT14459A 突变的美国西班牙裔家族（见表 M1， MIM12）。澳大利亚谱系对于这两种突变都是同质的，但包括从无症状、视神经萎缩到严重神经退行性疾病的个体。在 56 名母亲亲属中，有 9 名观察到最严重的症状，包括头痛、呕吐、局灶性或全身性癫痫发作，偏瘫通常会消退，以及脑水肿（Wallace，1970）。在 3 名死亡者中未发现特定的神经病理学异常，1 名康复的女性成年后临床正常，但有 4 个受影响的孩子（Howell 等，1991）。该家族的其他神经系统症状包括构音障碍、耳聋、共济失调、震颤、后柱功能障碍、皮质脊髓特征功能障碍和骨骼畸形（Howell 等，1991；Wallace，1970）。该谱系的一个分支含有额外的同质 mtDNA 突变 MTND1LHON4136G，并表现出较温和的临床表现。据推测，第二个突变可能会降低 np 4160 和 np 14484 突变的严重程度（Howell 等，1991）。

Novotny 等人报道的美国西班牙裔家庭（1986） 拥有美洲原住民 mtDNA，并且具有 MTND6*LDYT14459A 突变异质性（Jun et al., 1994）。家系中的母亲亲属范围从正常到成人发病的视神经萎缩，再到与双侧纹状体坏死相关的儿童肌张力障碍。这个谱系的一个有趣的特征是，LHON 在前几代中占主导地位，而肌张力障碍在近几代中占主导地位。与肌张力障碍和纹状体透明度相关的表型可以被认为是 LHON 谱系的一部分（参见 500001）。

富纳洛特等人（2002） 报道了 3 名无关的 LHON 患者，其 MTND1 基因的第 3460 位以及 MTND6 基因的第 14459 和 14484 位存在 mtDNA 突变。除了视力丧失之外，每位患者还出现了类似于 Leigh 综合征（256000） 的复杂神经系统综合征。特征包括凝视麻痹、听力丧失、痉挛性共济失调、小脑性共济失调、强直、反射亢进和脑干多发性高信号。

格罗普曼等人（2004） 报道了一个具有 ND6 基因同质 14459G-A mtDNA 突变（516006.0002） 且具有广泛临床表现的家族。先证者是一名 3 岁女孩，患有心律失常、肌张力障碍、痉挛和轻度脑病，其 MRI 显示双侧对称基底神经节透明，与脑和全身乳酸性酸中毒相关。她的堂兄出现跛行和轻度偏瘫，以及类似的 MRI 结果，但表型要轻得多。格罗普曼等人（2004） 研究了携带该突变的其他家庭成员，发现无症状和有症状的个体具有不同的临床和实验室特征，证实了同质 14459G-A mtDNA 突变的异质表型，即使在同一家庭内也是如此。

贾罗斯等人（2007） 报道了一名患有严重复杂性 LHON 的 39 岁女性，她在亚急性双侧视力衰竭发病 5 年后出现进行性步态和感觉障碍。视觉症状包括视力丧失、中央暗点、视神经萎缩和眼球震颤。她还患有对称锥体型下肢无力、反射亢进和远端振动感觉丧失。脑 MRI 显示黑质、脑桥和脊髓背柱有对称的高 T2 信号。意外死亡后，尸检显示上脊髓后柱髓磷脂缺失和巨噬细胞激活，以及多个层面的神经退行性变。分子分析检测到血液和脊髓中存在同质 3460G-A 突变。她的 mtDNA 单倍型 H 和 HLA-DR8 状态无法解释严重的表型。

拉莫吉亚等人（2008） 报告了来自 2 个不相关的意大利家庭的 6 名个体患有 LHON，分别通过 ND1 和 ND4 基因突变的发现得到证实。所有 6 个人都有肌阵挛复发作为眼外特征，脑电图/肌电图研究显示肌阵挛是皮质起源的。一个家庭将 LHON 与患有精神问题的人同隔离。 6 名患者中有 4 名有脑脊液乳酸增加的证据，而在 6 名无肌阵挛的突变匹配 LHON 患者或对照组中未发现这种情况，这表明肌阵挛患者存在更大的生物能损伤。线粒体序列分析确定了其他非同义变异，La Morgia 等人（2008） 假设可能在 LHON-plus 表型中发挥作用。

▼ 生化特征

拉尔森等人（1991） 观察到所有与 LHON 相关的突变都是复合体 I、III 和 IV 多肽的错义突变，表明该疾病是由呼吸链缺陷引起的。对携带 MTND4*LHON11778A 突变的患者的呼吸复合物 I 的分析表明，这种缺陷可能发生在 NADH 生成酶与复合物 I 相互作用的过程中。使用 NADH 连接底物的极谱研究显示，肌肉线粒体的呼吸速率降低了 55%（Larsson 等人，1991）以及淋巴母细胞线粒体呼吸减少 77%（Majander 等人，1991）。直接测定骨骼肌中的 NADH：辅酶q10氧化还原酶（Larsson 等，1991）和淋巴母细胞线粒体未能检测到缺陷。

对 MTND1*LHON3460A 患者复合物 I 的研究表明复合物 I 活性明显缺乏。在淋巴母细胞线粒体（Majander 等，1991）和血小板线粒体（Howell 等，1991）中，鱼藤酮敏感的 NADH：辅酶q10氧化还原酶活性降低了约 80%。

在含有 MTND1LHON4160C + MTND6LHON14484C mtDNA 单倍型的澳大利亚谱系中也观察到复合物 I 缺陷。分析血小板线粒体，4 个家族成员的 NADH：辅酶 Q 氧化还原酶平均降低了 79%，而复合物 III 和 IV 没有显着降低（Parker 等，1989）。

丹尼尔森等人（2002） 研究了 LHON 突变赋予促凋亡刺激的可能性，并测试了携带最常见和最严重突变（11778 和 3460） 的骨肉瘤来源的 cybrid 细胞对 FAS（134637） 诱导的细胞死亡的敏感性。他们观察到 LHON 杂种对 FAS 依赖性死亡敏感。携带相同线粒体遗传背景（J单倍群）但没有致病性11778突变的对照细胞并不比其他对照更敏感，这表明LHON杂种中FAS依赖性死亡的增加是由LHON致病性突变引起的。根据几个标准，死亡类型是细胞凋亡。

黄等人（2002） 使用神经元前体细胞系 NT2 创建了 cybrids，该细胞系含有来自带有 LHON 突变 11778 和 3460 的患者淋巴母细胞的线粒体。未分化的 LHON-NT2 突变细胞在 mtDNA/nDNA 比率方面与亲本细胞对照没有显着差异、线粒体膜电位、活性氧（ROS） 产生或减少试剂阿拉玛蓝的能力。 NT2 的分化导致突变细胞和对照细胞中神经元形态、神经元特异性基因表达模式以及 mtDNA/nDNA 比率降低 3 倍；然而，分化方案产生的 LHON 细胞比对照少 30%，表明 LHON-NT2 细胞的增殖潜力降低或细胞死亡增加。与对照组相比，细胞向神经元形式的分化还导致 LHON-NT2 神经元中 ROS 产生显着增加，而鱼藤酮（复合物 I 的一种特异性抑制剂）可消除这种情况。黄等人（2002）推断LHON基因型可能需要分化的神经元环境以诱导线粒体ROS增加，这可能是NT2产量减少的原因。他们假设 LHON 退化表型可能是由 LHON 突变引起的线粒体超氧化物增加的结果，可能是通过复合物 I 结构的神经元特异性改变介导的。

Chevrollier 等人在源自 16 名遗传性视神经病患者的成纤维细胞中，包括 LHON、OPA1（165500） 或 OPA3（165300）（2008） 发现氧化磷酸化的常见耦合缺陷导致 ATP 合成效率降低。与对照组相比，LHON 成纤维细胞的复合物 I 活性平均下降 39%。 OPA1 和 OPA3 成纤维细胞表现出正常的复合物 I 活性，但复合物 IV 活性平均降低 25%，复合物 V 活性平均增加 60%。与对照组相比，所有 LHON、OPA1 和 OPA3 成纤维细胞的静息呼吸大约是对照组的两倍，反映了质子泄漏或电子滑移。然而，与对照组相比，所有突变细胞系都使用了更大比例的常规呼吸能力，这表明存在补偿机制。能量缺陷在患有其他神经系统症状的患者的成纤维细胞中最为明显。

▼ 分子遗传学

虽然 LHON 传统上被认为是家族性的，但许多人都是孤立病例。据报道，有家族史的病例比例，np 11778 为 43%，np 3460 为 78%，np 15257 为 57%，np 14484 为 65%（Newman 等，1991；约翰斯等人，1993）。这些常见突变同质的家族通常表现出外显率降低，np 11778 家族中受影响亲属的百分比范围为 33% 至 60%，np 3460 家族为 14% 至 40%，np 14484 家族为 27% 至 80%，np 15257 家族为从 27% 到 80%。常见突变在欧洲人中也表现出强烈的男性偏见，范围从 np 11778 的 80% 到 np 3460 的 33-67%、np 14484 的 68% 和 np 15257 的 75-100%（参见表 M1，MIM12）（纽曼等人，1991；约翰斯等人，1993）。有趣的是，在亚洲，超过 90% 的 LHON 患者携带 np 11778 突变，但只有 58% 的患者是男性（Mashima 等，1993）。

复发风险的估计因性别而异，并且在已发表的报告中也有所不同。基于多个家庭的研究表明，男性的复发风险在 50% 到 60% 之间，其中一项跟踪男性至 50 岁的研究表明风险为 83%。女性的可比风险范围为 8% 至 32%。然而，通过分子检测证实的单身家庭的患病率表明这些值被高估了。以遗传分析为起点，澳大利亚的一项研究提出，携带 np 11778 突变的男性视力丧失的风险为 20%，女性为 4%（Mackey 和 Buttery，1992；Newman，1993）。

在 LHON 家族病例中，所有受影响的个体都通过母系血统相关，这与人类 mtDNA 的遗传一致（Giles 等，1980；Case 和 Wallace，1981）。然而，临床表型的不完全外显率掩盖了mtDNA严格的母体传递，并且欧洲人中强烈的男性表达基础（Newman等人，1991）经常导致错误的结论，即该疾病是由X-基因引起的。连锁隐性突变。事实上，大多数（如果不是全部）LHON 病例都与单独或同时发生的特定 mtDNA 突变有关。

已有 17 个 mtDNA 错义突变被认为与 LHON 相关（见表 M1、MIM12），但程度不同。其中五个通常被认为是“主要的”。突变，其存在大大增加了失明的可能性。每个疾病突变均由基因后跟星号（）、表型描述符（LDYT 表示 LHON 加肌张力障碍）、核苷酸编号和疾病相关碱基来指定。按致病潜力从最高到最低的顺序列出，这些是 MTND5LDYT14459A（Jun et al., 1994）、MTND4LHON11778A（Wallace et al., 1988）、MTND1LHON3460A（Huoponen et al., 1991; Howell）等，1991）、MTND6LHON14484C（Johns 等，1992、1993；Mackey 和 Howell，1992；Howell 等，1991）和 MTCYBLHON15257A（Brown 等，1991；Johns 和 Neufeld） ，1991）。另外三个突变也可能是主要的，但需要确认；这些是 MTND5LHON13730A（Howell 等人，1993）； MTCO3LHON9438A 和 MTCO3LHON9804A（Johns 和 Neufeld，1993）。在 LHON 患者中还发现了其他 9 种突变，其频率有所增加，但通常与其中一种主要突变相关。因此，这些被认为是“次要的”。可能与主要突变相互作用以增加临床表达可能性的突变。这些突变中最重要的是 MTND5LHON13708A（Brown 等人，1992；Johns 和 Berman，1991）； MTND1LHON3394C（布朗等人，1992）； MTCO1LHON7444A（Brown 等人，1992）； MTND1LHON4160C（Howell 等人，1991）；和 MTND2LHON5244A（Brown 等人，1992）。

对原发突变的严重程度进行排序的标准包括（a）一系列临床表现，其中轻度仅是 LHON，更严重的是涉及 LHON 加上其他神经系统疾病；（b） 疾病的特异性，即“正常”的比例；携带突变的人群；（c） 与特定 mtDNA 谱系相关，更严重的突变通过选择迅速消除，因此出现在多种不同的单倍型上；（d） 与继发性 LHON 突变同时发生，较严重的突变能够单独引起 LHON，而较温和的突变需要与继发性突变相互作用才能引起疾病；（e） 异质性，严重突变反复出现，因此更有可能是新发生的和异质性的；（f） 氨基酸保守性，更严重的变异改变了更保守的氨基酸；（g） 影响较大比例母系亲属的较严重突变的外显率；（f） 自发恢复，较温和的突变更容易视力恢复（Wallace 和 Lott，1993；Newman 等，1991；Brown 等，1992；Huoponen 等，1993；Johns 等，1993） ）。

MTND6*LDYT14459A 突变（516006.0002） 导致最严重的表型（参见表 M1、MIM12）。经Jun等人鉴定（1994） 在 Novotny 等人报道的西班牙裔大家庭中（1986）显示出不同的临床表现，从正常到晚发性视神经萎缩，再到早发性肌张力障碍伴双侧基底神经节变性（500001）。这种 G 到 A 的转变是在美洲原住民单倍群 D mtDNA 背景下出现的新突变。在 38 个相关 mtDNA 单倍型中以及代表主要种族群体的 310 个对照 mtDNA 中均未发现该基因。该突变在一些母系相关的家族成员中是异质性的，并将 MTND6 中 72 位的适度保守的丙氨酸转化为缬氨酸。在所有哺乳动物、非洲爪蟾和海胆的这个位置上都发现了丙氨酸，而在已检查的所有其他物种中都存在丝氨酸。当突变接近同质性时，外显率很高，48%的母系亲属表现为儿童肌张力障碍，10%为LHON，3%为LHON加肌张力障碍（Novotny et al., 1986；Wallace et al., 1985）（见表M1） ，MIM12）。

LHON 的下一个最严重的突变和最常见原因是 MTND4*LHON11778A（516003.0001）。它占欧洲病例的 50% 以上和亚洲病例的 95% 以上，但在对照中尚未发现（Wallace 等，1988；Newman 等，1991）。尽管大多数携带这种突变的个体都患有 LHON（Newman 等，1991），但 1 名患者在 37 岁时经历了中心视力丧失，并在 38 岁时经历了与双侧基底节病变相关的小脑锥体外系震颤和左侧强直（拉尔森等人，1991）。该突变在不同的 mtDNA 谱系中反复出现（Singh 等，1989），并且偶尔与其他 LHON 突变一起发现（Huoponen 等，1993）。它通常是异质性的（Lott et al., 1990），将高度保守的精氨酸转化为组氨酸，在男性中渗透率约为 82%，并且仅显示 4% 的自发恢复率（见表 M1，MIM11）（Newman 等，2017）。 ，1991 年；华莱士和洛特，1993 年；约翰斯等人，1993 年）。

MTND1*LHON3460A（516000.0001） 突变约占欧洲 LHON 的 35%，并且尚未在对照中发现（Huoponen 等人，1991；Howell 等人，1991）。它已在几个 mtDNA 谱系中观察到，偶尔与其他 LHON 突变同时发生，通常是同质的，将适度保守的丙氨酸变为苏氨酸，在 69% 的男性中表达，并表现出 22% 的自发恢复率（见表） M1、MIM12）（Howell 等人，1991；Howell 等人，1992；Huoponen 等人，1991；Huoponen 等人，1993；Johns 等人，1993）。

第四个主要突变是 MTND6LHON14484C（516006.0001）。这种突变约占欧洲 LHON 患者的 20%，尚未在 250 名对照者中观察到（Johns et al., 1992），并且通常与特定 mtDNA 谱系相关，通常与 MTND5LHON13708A、MTCYBLHON15257A 或MTND1LHON3394C。除了一个案例外，它在所有案例中都是同质的（Mackey 和 Howell，1992），将弱保守的蛋氨酸转变为缬氨酸，在男性中的外显率为 82%，视力恢复率为 37%（参见表 M1，MIM12）（约翰斯等人，1993）。

最轻微的初级突变是 MTCYBLHON15257A（516020.0001）。大约 15% 的 LHON 患者和 0.3% 的普通人群中存在这种情况（Brown 等，1992）。在同一 mtDNA 谱系中观察到该突变，通常与 MTND5LHON13708A 和 MTND6*LHON14484C 突变一起出现，只有 1 例除外（Howell et al., 1993）。这种突变始终是同质的，将高度保守的天冬氨酸改变为天冬酰胺，在男性中的外显率为 72%，视力恢复的概率为 28%（见表 M1，MIM12）（Johns 等，1993）。

特别值得注意的五个二次突变是 MTND5LHON13708A、MTND1LHON3394C、MTCO1LHON7444A、MTND2LHON5244A 和 MTND1LHON4160C。前 3 个突变始终是同质的，发生在容易发生 LHON 的特定 mtDNA 谱系上。 MTND5LHON13708A 突变将中等保守的丙氨酸更改为苏氨酸，经常与 MTND6LHON14484C、MTCYBLHON15257A 和 MTND1LHON3394C 突变相关，并且在约 15% 的患者和 4% 的对照者中发现（Brown 等）等人，1992 年；约翰斯和伯曼，1991 年）。 MTND1LHON3394C 突变将高度保守的酪氨酸改变为组氨酸，通常与法裔加拿大人的 MTND6LHON14484C 相关，并且也在 1% 的普通人群中发现（Brown 等人，1992 年；Johns 等人， 1992）。 MTCOILHON7444A 突变将 MTCOI 的终止密码子转换为赖氨酸。这使多肽延伸了 3 个带电氨基酸，改变了蛋白质电泳迁移率，并将细胞色素 c 氧化酶比活性降低了 35%。这种突变存在于约 9% 的患者中，也存在于 1% 的普通人群中（见表 M1、MIM12）（Brown 等人，1992）。

MTND1LHON4160C 和 MTND2LHON5244A 突变已在各个家族中观察到，并且似乎是相对较新的突变。 MTND1LHON4160C 将高度保守的亮氨酸转化为脯氨酸，并与 MTND6LHON14484C 突变相关（Howell 等，1991）。这种组合与 80% 以上的家庭成员的弱视以及许多个体的神经退行性疾病有关。该家族的一个分支还含有 MTND1LHON4136G 突变，该突变被认为可以改善某些症状（Wallace，1970；Howell 等，1991）。 MTND2LHON5244A 突变发生在 MTND6LHON14484C + MTCYBLHON15257A 单倍型上。它将高度保守的甘氨酸改变为丝氨酸（Brown 等人，1992），并且可能是导致该患者患病的重要因素。

其余的 LHON 突变的意义不明确。 MTCYBLHON15812A 突变将中等保守的缬氨酸转化为蛋氨酸，并且与特定 mtDNA 谱系上的 MTND6LHON14484C 和 MTCYBLHON15257A 突变一致（Brown 等人，1992）。 MTND1LHON4216C 和 MTND2*LHON4917G 突变分别改变保守性较差和高度保守的氨基酸，并且在 LHON 患者中出现频率较高（Johns 和 Berman，1991）。

钦纳里等人（2001） 描述了 2 个 LHON 谱系，它们在 MTND6 基因第 14495 位处具有相同的新点突变。该突变在两个家族中都是异质性的，线粒体基因组测序证实该突变在 2 个孤立的场合出现。蛋白质模型研究表明，MTND6 基因中导致 LHON 的 7 个已知突变位于疏水性裂缝或口袋附近。作者得出的结论是，这是线粒体呼吸链亚基内的特定结构域与特定疾病表型之间关系的第一个证据。他们建议对所有临床 LHON 患者的 MTND6 基因进行测序，这些患者在碱基对 11778（MTND4）、3460（MTND1） 或 14484（MTND6） 处不携带 3 个主要 LHON 突变之一。

福瑟等人（2002） 对 14 名具有典型临床特征但没有主要线粒体 DNA 突变的 LHON 患者进行了完整的线粒体 DNA 测序。结果表明，np 15257 处的突变以及 LHON 突变的热点 ND6 基因（516006） 应纳入常规筛查。福瑟等人（2002） 表明，筛查 np 4216 和 np 13708 处的二次 LHON 突变也可能有助于 LHON 的诊断，因为这些变化似乎改变了 LHON 突变的表达。

欧洲人中 LHON 的男性偏见和不完全外显率导致了这样的假设：当两个因素同时发生时，即母系遗传的 mtDNA 突变和 X 连锁隐性突变，就会导致失明（308905）。在基于这一假设的模型中，女性的外显率估计为 0.11 +/- 0.02，X 连锁基因的频率估计为 0.08（Bu 和 Rotter，1991）。 X 染色体连锁研究支持了该模型，该研究揭示了 LHON 易感性​​和 DXS7 染色体标记之间的连锁，LOD 评分为 2.32（Vilkki 等，1991）。然而，这种联系尚未得到其他小组的证实（Chen 等，1989；Chen 和 Denton，1991；Carvalho 等，1992；Sweeney 等，1992）。

奥斯特拉等人（1994） 描述了属于 29 个家庭的 334 名 LHON 患者的 7 种不同 mtDNA 突变的分布以及相关的临床结果。仅在 LHON 核苷酸位置 11778、3460 和 14484 处描述的突变分别在 15、2 和 9 个家族中发现。在3个家族中，没有发现这些突变。 LHON 中以及对照中核苷酸位置 15257、13708、4917 和 4216 处描述的突变分别在 1、10、3 和 12 个家族中发现。大多数家庭中都发现了线粒体DNA突变的组合。在仅发现 11778 突变的 11 个家庭中，受影响的男性平均发病年龄为 29.2 ，平均视力结果为 0.113。对具有其他突变的患者组的观察表明，临床严重程度取决于线粒体基因型。

麦基等人（1996） 筛查了居住在澳大利亚、新西兰、英国（包括爱尔兰）、荷兰、丹麦和芬兰的 159 个北欧血统的 LHON 家庭。这些谱系包括超过 12,000 名有母系亲属的个体和超过 1,500 名受影响的个体。在 159 个家族中，153 个（97%） 在核苷酸 3460（159 个 LHON 家族中的 13%）、11778（69%） 或 14484（14%） 处携带先前确定的 3 个主要 LHON 突变中的 1 个。在其他家族中未发现主要突变。 15257 突变发生在 159 个 LHON 家族中的 6 个家族中。然而，在每一个实例中，它都与 3 个已确定的 LHON 突变中的 1 个相关：11778（78 个家族中的 4 个）、3460（14 个家族中的 1 个）和 14484（23 个家族中的 1 个）。由于它并不是孤立于已确定的主要 LHON 突变而发生的，因此结果不支持 15257 突变的主要致病作用。

刘等人（2011） 研究了 6 个中国汉族家庭中 LHON 的分子发病机制，其中 86 名母系亲属中有 9 名（6 名男性/3 名女性）表现出不同的视神经病变严重程度和发病年龄。平均发病年龄为20岁。对这些家族中 mtDNA 的分子分析鉴定出同质 ND5 12338T-C 突变（516005.0011） 和一组属于亚洲单倍群 F2 的独特变体。 12338T-C突变存在于6个家系的母系中，而不存在于178个中国对照中。

已在 PRICKLE3 基因（300111.0001） 中报道了 MTND4（516003.0001） 中具有 LHON11778A 变异的家族中 LHON 外显率和表达性的修饰因子（LOAM; 308905）。

▼ 群体遗传学

卡雷利等人（2006）评估了在意大利相继诊断出的 87 个 LHON 指标病例的线粒体 DNA，其中包括一个具有意大利母系血统的庞大巴西家庭。结果显示，受影响的意大利家族中绝大多数 LHON 突变是由孤立突变事件引起的；只有7对家庭和3个三胞胎家庭表现出相同的单倍型。因此，该研究证实，LHON 突变 11778/ND4（516003.0001） 与单倍群 J1 和 J2 以及 14484/ND6（516006.0001） 与单倍型 J1 的优先关联并非归因于创始人事件，而是归因于真正的 mtDNA 背景效应。在 11778/ND4 突变的情况下，mtDNA 背景的这种作用被缩小到 J1c 和 J2b 分支，有趣的是，这两个分支都具有细胞色素 b（516020） 中独特的氨基酸变化组合。卡雷利等人（2006） 重新研究了具有相同单倍型的家族的家谱，并能够将 3 对家族（包括巴西家族和意大利家族）重新连接成扩展的谱系。对巴西家族中异质性的 2 个控制区位点的调查显示，大多数情况下是三质性，但没有证据表明 mtDNA 重组情况下会出现四质性。

Qu 等人在一个 3 代中国家庭的受影响成员中表现出高外显率和 LHON 导致的视力障碍的表现力（2006） 鉴定了同质 11778G-A 突变以及新的二级同质突变 4435A-G，属于亚洲单倍群 D5。

Hudson 等人对来自 159 个不同家庭的 3,613 名 LHON 患者进行了一项欧洲多中心研究（2007） 发现证据表明 3 种最常见 mtDNA 突变的临床外显率受到 mtDNA 单倍型组的影响。当单倍型亚组 J2 和 J1 中分别存在 11778G-A 或 14484T-C 突变，以及单倍型 K 中出现 3460G-A 突变时，视力障碍的风险更大。相反，视力障碍的风险稍低当 11778G-A 存在于单倍型 H 上时，该值降低（OR = 0.79）。

通过检查基于人群的研究（1970-2004）的数据，Puomila 等人（2007）估计芬兰 LHON 的患病率为五万分之一，每 9,000 名芬兰人中就有 1 人携带 3 个 LHON 主要突变之一（MTND4，11778G-A；MTND1，3460G-A；MTND6，14484T） -C）。

斯普鲁伊特等人（2006） 研究了荷兰人群中 3 个主要 LHON 突变的基因型/表型相关性。他们发现特定的 mtDNA 突变并不影响疾病外显率（男性受试者为 50%；女性受试者为 10-20%）。无论疾病发作的严重程度如何，超过 50% 的 MTND6 14484C 突变患者的视力部分恢复，而只有 22% 的 MTND4 11778A 携带者和 15.4% 的 MTND1 3460A 携带者恢复了视力。发病后第一年内康复并不常见，四年后也不常见。一般来说，LHON 的发病非常剧烈，但在 11778A 携带者和儿童中可能会更加缓慢。斯普鲁伊特等人（2006） 得出结论，LHON 基因型影响视力恢复和疾病发作，但与年龄、发病严重程度或性别无关。

Ji等人通过研究来自182个中国家庭（其中1个来自柬埔寨）的1,859名携带MTND4 11778G-A突变（516003.0001）的个体的LHON外显率（2008） 发现线粒体单倍群 M7b1-prime-2 与视力丧失风险增加相关，而 M8a 单倍群与视力丧失风险降低相关。进一步的序列分析表明，M7b1-prime-2效应是由于MTND5基因的变异所致，而M8a效应是由于MTATP6基因的变异所致。

▼ 遗传

线粒体 DNA 点突变完全是母系遗传（非孟德尔遗传）。

Imai 和 Moriwaki（1936） 认为 LHON 可能是通过细胞质遗传的，Ronne（1944, 1945） 再次阐明了这一假设。 Wallace（1970） 描述了澳大利亚的一个大型谱系，其中黑蒙和神经系统疾病是通过母体遗传的，这使他认为这种疾病是通过细胞质慢病毒遗传的（Wallace, 1970）。 Erickson（1972） 对这些和相关的历史研究进行了总结，他得出的结论是 LHON 是母源遗传的。

Wallace 及其同事证明，人类 mtDNA 是母系遗传的，并表明母系遗传的疾病可能是由于 mtDNA 突变所致（Giles 等，1980；Case 和 Wallace，1981）。 Egger 和 Wilson（1983） 详细阐述了这一假设。 Nikoskelainen 等人进一步记录了 LHON 的母体遗传（1984, 1987），他强调了可能的 mtDNA 病因。这一假设得到华莱士等人的证实（1988），他证明大多数 LHON 家族在 MTND4*LHON11778A 处都具有相同的 mtDNA 突变，无论 mtDNA 序列背景如何（Singh 等人，1989）。

奥斯特拉等人（1997） 描述了 2 个 LHON 谱系在性别、发病年龄、受影响眼睛之间的间隔、病程、伴随疾病、额外测试结果、最终视力和/或 mtDNA 分析结果方面不典型。此外，家谱并没有表明母系遗传。一个谱系中有一位受影响的祖母和孙女，通过未受影响的携带者；所有3代的雌性都有11778突变。在第二个谱系中，祖父和孙子以及他的一个女儿都受到影响并携带 11778 突变；受影响的祖母和未受影响的女儿同样携带11778突变，表明孙子从母亲那里遗传了该突变。

不完全外显率

虽然 mtDNA 突变现在可以解释 LHON 的母体遗传，但白种人表达的不完全外显率和男性偏见仍然是个谜。一种假设是 LHON 的表达是 mtDNA 突变加上 X 连锁隐性等位基因的产物（Bu 和 Rotter，1991）。这一假设得到了 DXS7 X 染色体标记与 LHON 共分离报告的支持（Vilkki 等，1991，参见 308905），尽管这一点尚未得到其他研究的证实（Chen 等，1989；Chen 和Denton，1991；Carvalho 等，1992；Sweeney 等，1992）。

环境影响也被假设在 LHON 表达中发挥作用。 Wilson（1963, 1965） 提出，大量吸烟是一个可能的因素，并将这一想法推广到氰化物中毒，而氰化物中毒由于遗传原因而未能充分解毒为硫氰酸盐（Adams 等，1966；Wilson，1965）。这一假设被扩展，认为硫氰酸酶（180370） 缺乏可能导致 LHON（Cagianut 等，1981），但硫氰酸酶缺乏在 LHON 患者中尚未得到一致记录（Whitehouse 等，1989）。最近，一些 LHON 患者再次注意到大量吸烟（Cullom 等，1993）。

在一项大型、多中心流行病学研究中，Kirkman 等人对来自 125 个 LHON 家系的 196 名受影响和 206 名未受影响的突变携带者进行了遗传分析证实（2009） 发现视力丧失与吸烟之间存在强烈且一致的关联，与性别和酒精摄入量无关，导致吸烟男性的临床外显率为 93%。酒精有导致视力下降的趋势，但仅限于大量饮酒。基于这些发现，柯克曼等人（2009） 得出的结论是，应强烈建议 LHON mtDNA 突变的无症状携带者不要吸烟并适度饮酒。

解释男性偏见的最后一个假设可能是 LHON 受到雄激素的影响。在一个轶事案例中，MTND4*LHON11778A 突变的异质性携带者在雄激素治疗后经历了视力急剧丧失（Wallace 和 Lott，未发表的数据；Newman 等人，1991）。

▼ 测绘

等位基因变异对应到线粒体 DNA 中的特定核苷酸。

▼ 诊断

视神经萎缩；参见表型描述（上文）。

▼ 临床管理

参见表型描述（上文）。尚未发现经过证实的治疗药物。

▼ 基因治疗

盖伊等人（2002） 发现，在 50% 的 LHON 病例中发现，含有 G11778A 突变（516003.0001） 的 cybrid 细胞与野生型细胞相比，复合物 I 依赖性 ATP 合成率降低了 60%。使用“同位素表达”， Guy 等人，这是一种线粒体基因在细胞核中表达，然后将蛋白质产物输入回线粒体的技术（2002）将融合ND4亚基基因转染到含有G11778A突变的胞质杂种中。 3天后，同位素转染细胞的细胞杂种细胞存活率增加了3倍，并且这些细胞的复合物I依赖性ATP合成速率增加了3倍，达到与正常细胞杂种无法区分的水平。盖伊等人（2002）表明，这种对严重氧化磷酸化缺陷的拯救有望为线粒体疾病的基因治疗的发展带来希望。

齐等人（2007） 探索了 LHON 的治疗范例。他们增强了线粒体抗氧化防御，以拯救线粒体 DNA 中存在 G11778A 突变的细胞。与对照相比，含有人线粒体超氧化物歧化酶（SOD2；147460）基因的腺相关病毒（AAV）载体增加了 LHON 细胞的存活率。齐等人（2007） 得出结论，针对线粒体氧化应激的保护可能有助于 LHON 的治疗，并且抗氧化基因的基因治疗可能会保护 LHON 患者免受视力丧失。

▼ 历史

LHON 以德国眼科医生 Theodor Leber（1840-1917） 命名（发音为 LAY-ber），并在 1800 年代末被认为是一种家族性神经眼科疾病（Leber，1871；von Graefe，1858）。随后，欧洲、北美、亚洲和澳大利亚报告了许多受影响的谱系（Carroll 和 Mastaglia，1979 年；de Weerdt 和 Went，1971 年；Hiida 等人，1991 年；Livingstone 等人，1980 年；Lundsgaard，1944 年；Mackey）和 Buttery，1992；Morlet，1921；Muller-Jensen 等，1978；Nakamura 等，1992；Newman 等，1991；Newman 等，1991；Nikoskelainen 等，1987；Plauchu 等。 ，1976；Seedorff，1968；Seedorff，1985；van Senus，1963；Waardenburg，1924；Wallace，1970；Went，1972）。早期研究的一个主要焦点是阐明 LHON 的遗传模式。该疾病遗传的令人困惑的特征包括排他性母系遗传和男性易受感染。大多数形式的遗传和表观遗传遗传以及环境因素都已被考虑（Adams 等，1966；Cagianut 等，1981；Erickson，1972；Nikoskelainen，1984；van Senus，1963；Wallace，1970；Whitehouse 等。 ，1989；威尔逊（1963，1965））。

▼ 动物模型

为了开发用于研究视神经氧化损伤的动物模型系统，Qi 等人（2003） 设计了锤头核酶来降解超氧化物歧化酶 2（SOD2; 147460） mRNA，从而降低线粒体对活性氧（ROS） 的防御能力。在体外分析了几种潜在的核酶。具有最佳动力学特性的病毒被克隆到重组腺相关病毒（rAAV） 载体中，用于在细胞和动物中进行递送和测试。然后将rAAV核酶注射到DBA/1J小鼠的眼睛中，并通过眼部组织病理学检查评估对视神经的影响。表达 AAV 的核酶使 SOD2 mRNA 和蛋白质水平降低多达 85%，增加细胞超氧化物，降低线粒体膜电位，并最终导致受感染细胞系通过凋亡而死亡，而不会显着改变复合物 I 和 III 的活性，在某种程度上幸免于难。最常见的 LHON 突变（G11778A；516003.0001），尽管 ATP 合成显着减少。当接种到小鼠眼睛中时，表达 AAV 的核酶导致视神经中的轴突和髓磷脂以及视网膜中的神经节细胞丧失，这是 LHON 患者尸检中检查的视神经的标志。小鼠模型的视神经病变与 LHON 患者的组织病理学惊人相似，这证明 ROS 是 LHON 发病机制中的关键因素。

齐等人（2007） 描述了野生型 ND4 基因在小鼠视觉系统中的表达，并通过传递突变型人类 ND4 基因的核编码版本（R340H） 产生了 Leber 遗传性视神经病的小鼠模型。突变体ND4破坏线粒体细胞结构，升高ROS，诱导视神经乳头肿胀，并诱导细胞凋亡，视网膜中的神经节细胞及其构成视神经的轴突逐渐死亡。相比之下，野生型 ND4 亚基在小鼠中的眼部表达似乎是安全的，这表明它可能有助于治疗 LHON 患者。

为了创建 LHON 动物模型，Ellouze 等人（2008） 通过体内电穿孔将含有 11778G-A 突变（516003.0001） 的人类 ND4 基因引入大鼠眼中，该突变导致 60% 的 LHON 病例。治疗引起视网膜神经节细胞变性，治疗眼的视网膜神经节细胞数量比对照眼少 40%。这种有害作用也在原代细胞培养中得到证实，其中 RGC 存活和神经突生长均受到损害。重要的是，RGC 损失明显与视觉表现下降相关。随后用野生型 ND4 进行电穿孔可防止 RGC 损失和视觉功能损伤。埃卢兹等人（2008） 得出的结论是，他们的数据提供了原理证明，即优化的同位素表达可以成为 LHON 的有效治疗方法，并且他们为其他破坏性线粒体疾病的临床研究开辟了道路。