局灶性面部真皮发育不良 3，SETLEIS 型； FFDD3

塞特莱斯综合征
双颞钳标记综合征
面部外胚层发育不良
局灶性面部真皮发育不良，II 型，前

有证据表明局灶性面部皮肤发育不良 3，Setleis 型（FFDD3） 是由染色体 2q37 上的 TWIST2 基因（607556） 纯合突变引起的。

▼ 说明

局灶性真皮发育不良（FFDD）是一组相关的发育缺陷，其特征是双颞或耳前皮肤病变，类似于先天性皮肤发育不全。 FFFD3 是一种常染色体隐性遗传病，其特征是双颞部皮肤病变，具有不同的面部表现，包括眶周皮肤薄且皱褶、双睫和/或睫毛缺失、睑裂向上倾斜、鼻梁平坦、鼻尖宽、嘴唇大和面部多余皮肤（Slavotinek 等人的总结，2013）。

FFDD2（614973） 的面部特征与 FFDD3 相同，但遗传为常染色体显性遗传。

有关 FFDD 遗传异质性的分类和讨论，请参阅 FFDD1（136500）。

▼ 临床特征

塞特莱斯等人（1963） 描述了 3 个显然不相关的波多黎各家庭的 5 个孩子，他们的外表像狮子一样年老，眼睛周围皮肤皱起，双眼睑没有睫毛，或者上眼睑有多排睫毛，下眼睑没有睫毛，眉毛急剧向上倾斜侧面，鼻子和下巴有橡胶感。部分患者出现双侧颞部痕迹，表面类似镊子痕迹，也类似局灶性面部真皮发育不良中所见的病变。

鲁道夫等人（1974, 1974） 描述了一位患者，他们认为这是这种情况的第六例。

马里昂等人（1987） 报道了另外 2 名受影响的儿童。所有受影响的人都来自波多黎各，其中 8 人中有 7 人的祖先是圣塞巴斯蒂安镇和阿瓜迪亚镇。 Marion 等人报告的一名患者（1987）是近亲交配的产物。已描述了两组受影响的同胞。马里昂等人（1987） 指出眶周浮肿伴皮肤皱纹、鼻梁扁平且鼻尖呈球状，面部皮肤活动性增加，面部软组织明显多余。生长发育正常。

克拉克等人（1989） 描述了 3 名患有 Setleis 综合征的相关儿童，他们不是波多黎各血统。其中两人患有肛门闭锁，这一特征此前未曾报道过。

冢原等人（1995） 提出了对一名日本 Setleis 综合征患者的随访，最初由 Matsumoto 等人报道（1991）。除了“粗”的特点外，面部外观、双颞“钳痕”、皮肤发育不良、毛发稀疏、皮肤色素沉着不足和色素沉着过度，8岁时他出现了以前未描述过的症状，包括前额毛发图案异常、前额线状皮肤损伤、短睑裂、右侧小皮垂脸颊、锥形牙齿和鸡胸。皮纹研究显示异常的远端手掌折痕（猿猴折痕变体）、8 个拱形以及总指脊数减少。当回顾系列照片时，他的面部特征随着年龄的增长而变得更加明显。

李等人（2015） 研究了一名 21 岁男性，该男性表现出 FFDD3 的特征，包括双颞部疤痕样病变、额发线低、螺旋状头发、眉毛向上倾斜、外侧眉毛细、眶周浮肿、睑裂短、眼睑裂上睫毛稀疏，下睫毛稀少，鼻尖呈球根状，鼻中隔位于鼻翼下方，嘴唇突出，下巴有水平皱纹。他没有胸廓畸形或心脏或泌尿生殖系统异常。

▼ 遗传

图克尔等人（2010） 证明 Setleis 综合征是一种常染色体隐性遗传疾病。

▼ 测绘

图克尔等人（2010） 使用来自 5 名受影响个体和波多黎各家族其他 26 名 Setleis 综合征成员的基因组 DNA 进行纯合性作图，最初由 Setleis 等人报道（1963） 发现微卫星 D2S1397 和 D2S2968 在所有受影响个体中都是纯合的，将疾病基因座定位到染色体 2q37.3。 Al-Gazali 和 Al-Talabani（1996） 之前报道过，对波多黎各家族和患有 Setleis 综合征的阿拉伯近亲家族中的其他标记进行单倍型分析，将疾病位点缩小到 D2S2949 和 D2S2253 之间大约 3 Mb 的间隔。

▼ 细胞遗传学

Lee 等人在一名具有 FFDD3 特征的 21 岁男性中，TWIST2 基因突变呈阴性（2015） 鉴定了染色体 1p36.22-p36.21（chr1:10,536,144-13,992,333;GRCh37） 的 3.36 Mb 重复的杂合性。该重复遗传自他临床上未受影响的父亲，表明缺乏外显率。作者指出，与之前报道的 3 名无关的 Setleis 综合征患者和 1p36.22-p36.21 染色体从头重复或三倍体患者不同（Weaver 等，2015），该患者没有表现出发育迟缓或智力障碍。

▼ 分子遗传学

图克尔等人（2010） 分析了患有 Setleis 综合征的波多黎各家族的候选基因 TWIST2（607556），最初由 Setleis 等人报道（1963），以及 Al-Gazali 和 Al-Talabani（1996） 先前报道的近亲阿拉伯家族中，并鉴定了每个家族中与疾病分离的纯合无义突变（分别为 607556.0001 和 607556.0002）。对另外 5 名患有 Setleis 综合征或局灶性面部真皮发育不良的无关先证者进行 TWIST2 测序，未发现任何致病突变，这证明了遗传异质性。

Cervantes-Barragan 等人在 2 名具有 Setleis 综合征特征的墨西哥纳瓦同胞中（2011） 鉴定了 TWIST2 基因（607556.0003） 中 1 bp 缺失的纯合性。他们的父母和 2 个兄弟姐妹都是突变杂合子，所有 4 个杂合子均表现出上眼睑双睫毛和下睫毛部分缺失。塞万提斯-巴拉甘等人（2011） 得出结论，带有 TWIST2 突变的杂合子可能有综合征表现。

▼ 动物模型

图克尔等人（2010）在129/C57混合背景上分析了Twist2基因敲除小鼠，观察到与Setleis综合征患者相似的面部表型，包括皮肤薄、毛发稀疏，耳朵和眼睛之间有明显的双侧脱发区，类似于双颞钳痕迹在人类中。他们的下睫毛也缺失，口鼻部狭窄，下巴突出，头部前后径较短，耳朵位置较低，畸形。组织学上，Twist2 -/- 小鼠的双侧脱发区域与 Setleis 综合征患者的缺陷相似，包括真皮发育不良以及表皮附属物和皮下脂肪的缺失。基因敲除小鼠的睑板腺也缺失或发育不全，正如塞特莱斯综合征患者所见。