发育性脑病和癫痫性脑病 74； DEE74

癫痫性脑病，早期婴儿，74；DEE74

有证据表明发育性癫痫性脑病 74（DEE74） 是由染色体 5q34 上的 GABRG2 基因（137164） 杂合突变引起。

GABRG2 基因的杂合突变可导致一系列癫痫表型，包括一些具有更良性结果的表型（参见 607681）。

▼ 说明

发育性癫痫性脑病 74（DEE74） 是一种神经系统疾病，其特征是在生命最初几个月内出现难治性癫痫发作。癫痫发作类型多种多样，包括婴儿痉挛、肌阵挛、强直、失张力和失神，通常伴有继发性全身性癫痫发作。受影响的个体存在严重的整体发育迟缓，伴有肌张力低下、严重的运动障碍、眼球运动和语言缺失（Shen 等人的总结，2017）。

有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。

▼ 临床特征

沉等人（2017） 报告了 8 名无亲属关系的欧洲血统儿童，年龄从 3 岁到 10 岁不等，患有 DEE。各种顽固性癫痫发作类型发生在出生后第一年，包括强直阵挛、强直、部分继发全身性癫痫、发热性和肌阵挛。大多数患者的癫痫发作进展为其他类型。所有患者均存在严重的整体发育迟缓，伴有智力发育受损、言语缺失和严重肌张力低下并伴有运动障碍。其他特征包括移动或异常眼球运动，例如眼球震颤和舞蹈样运动。大多数患者脑成像正常，但 2 名患者出现容量减少和髓鞘形成延迟。

▼ 遗传

Shen 等人在 DEE74 患者中鉴定出 GABRG2 基因杂合突变（2017）从头开始。

▼ 分子遗传学

Shen 等人在 8 名患有 DEE74 的无关儿童中进行了研究（2017）在GABRG2基因中鉴定出6种不同的从头杂合错义突变（参见例如137164.0006；137164.0008-137164.0009）。这些突变是通过外显子组或基因组测序或癫痫候选基因组测序发现的，并通过桑格测序证实。突变发生在整个基因的不同结构域中。因此，体外功能表达研究显示出不同的影响：这些变异在不同程度上降低了 GABA 诱发的电流，一些变异改变了锌敏感性。一些变异导致 GABA 刺激的效力降低，而另一些变异则导致通道的动力学异常。突变蛋白在转染的 HEK293 细胞中是稳定的，但表面和细胞内表达不同程度地降低，表明内质网中一些突变体的转移受损和异常保留。例如，R323Q突变（137164.0006）发生在成孔M2结构域中的不变残基处，使通道电流减少约50％，使锌抑制增加约25％，表面表达减少（约50％），与野生型相比，对 GABA 的反应降低。与野生型相比，发生在 N 端结构域的 A106T 突变（137164.0007） 使通道电流降低约 30%，表面表达轻度降低（约 75%），减缓通道失活，并降低对 GABA 的响应。