高甘氨酸血症、乳酸中毒和癫痫发作； HGCLAS

丙酮酸脱氢酶硫辛酸合成酶缺乏； PDHLD

有证据表明高甘氨酸血症、乳酸性酸中毒和癫痫发作（HGCLAS）（也称为丙酮酸脱氢酶硫辛酸合成酶缺乏症（PDHLD））是由 LIAS 基因（607031） 中的纯合突变引起的） 位于染色体 4p14 上。

▼ 说明

高甘氨酸血症、乳酸性酸中毒和癫痫发作是一种严重的常染色体隐性遗传疾病，其特征是出现肌张力低下和癫痫发作，并与出生后第一天血清甘氨酸和乳酸升高相关。受影响的个体会出现脑病或精神运动发育严重迟缓，这可能导致儿童期死亡。这种疾病代表了“变异”疾病的一种形式。非酮症高甘氨酸血症，与典型的非酮症高甘氨酸血症（NKH 或 GCE；605899）不同，后者的特征是脑脊液甘氨酸显着增加。 “变体”的几种形式NKH，包括 HGCLAS，似乎是由线粒体硫辛酸生物合成缺陷引起的（Baker 等人总结，2014 年）。

▼ 临床特征

迈尔等人（2011） 报道了一名由土耳其近亲父母所生的男孩，患有严重的代谢紊乱，导致 4 岁时死亡。他在出生后第 3 天出现癫痫发作，并表现出肌张力低下和吸吮不良。他的病情恶化，并出现反复呼吸暂停和与血清乳酸升高相关的意识下降。出生第 11 天，他的代谢进一步恶化，出现急性呼吸衰竭，需要人工通气 17 天；胸部X光片显示肺部浸润。最初的脑部成像正常，但此时他出现了严重的脑水肿。尿液分析显示戊二酸和甘氨酸增加，血浆甘氨酸也增加。脑超声检查显示多囊性脑病和真空脑积水，这可能是继发于代谢危象的。超声心动图显示轻度肥厚性心肌病。此次发作后，孩子精神运动发育严重迟缓、挛缩、痉挛性四肢瘫痪、癫痫、小头畸形、睡眠障碍以及血清乳酸间歇性升高。他因呼吸道感染在家中去世。

贝克等人（2014） 报道了 2 名没有血缘关系的儿童，他们在出生后的第一天就出现肌张力低下和癫痫发作。一名近亲父母所生的索马里女孩患有严重的疾病，包括发育迟缓、小头畸形、严重的精神运动迟缓、肌阵挛和痉挛，导致她在 2 岁 8 个月大时死亡。脑成像显示大脑皮质和白质萎缩，以及皮质下和小脑区域的多个信号异常。另一个孩子是一个由无关的土耳其父母所生的男孩，他对抗癫痫药物有反应，最后一次癫痫发作是在 12 岁时，但精神运动发育迟缓。他的妹妹出生时就出现肌张力低下和癫痫发作，并在 7 个月大时去世。 3名患者的血清甘氨酸均升高； 1 名接受测量的患者的乳酸水平有所升高。对 2 位先证者细胞的研究表明，丙酮酸脱氢酶复合物的活性降低，且硫酰化 E2 亚基缺失或减少。患者细胞还表现出甘氨酸裂解酶系统缺乏活性。患者成纤维细胞的线粒体呼吸链酶正常。

▼ 生化特征

1 个月大时的肌肉活检显示呼吸链酶正常，线粒体异常伸长，具有电子致密基质。 11 个月时的活检显示线粒体丙酮酸氧化存在严重缺陷。免疫组织化学和免疫印迹研究显示丙酮酸脱氢酶复合物的 E2（608770） 和 E3（238331） 结合蛋白、α-酮戊二酸（126063） 的 E2 亚基和硫辛酸减少。尽管硫辛酸也参与支链酮酸脱氢酶（参见例如BCKDHA，608348），但没有记录支链氨基酸的升高。患者中甘氨酸的增加反映了硫辛酸代谢的缺陷，因为甘氨酸裂解也需要该辅助因子（参见例如GLDC，238300）。

▼ 遗传

Baker 等人报告的 HGCLAS 在家庭中的遗传模式（2014） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Mayr 等人通过自合性作图，然后对患有早发性乳酸性酸中毒和脑病的男孩进行候选基因分析（2011） 鉴定了 LIAS 基因中的纯合错义突变（R249H; 607031.0001）。大肠杆菌的体外功能表达研究表明，在缺乏硫辛酸的情况下生长时，该突变会导致生长缺陷，这与功能丧失一致。

Baker 等人在 2 名患有 HGCLAS 的无关儿童中进行了研究（2014） 在 LIAS 基因中鉴定出 2 个不同的纯合错义突变（E159K, 607031.0002 和 D215E, 607031.0003）。这些突变是通过对参与硫辛酸代谢的候选基因进行测序发现的，并与家族中的疾病分开。转染 1 名野生型 LIAS 患者的成纤维细胞，使 PDH 活性正常化。