蜡样脂褐质沉积症，神经元，9； CLN9

神经元蜡样质脂褐质沉积症（NCL；CLN）是一组临床和遗传上异质性的神经退行性疾病，其特征是细胞内以不同的超微结构模式积累自发荧光脂色素储存材料。临床病程包括进行性痴呆、癫痫发作和进行性视力障碍（Mole et al., 2005）。

有关神经元蜡质脂褐质沉积症遗传异质性的讨论，请参见 CLN1（256730）。

▼ 临床特征

舒尔茨等人（2004） 在 2 名塞尔维亚姐妹和 2 名德国兄弟中描述了青少年发病的神经元蜡样脂褐素沉着症的第九种变体。这对姐妹的曾祖母来自邻近的村庄，她们在 4 岁时出现了视力下降、进行性共济失调和癫痫发作。 10岁时，他们无法孤立行走，变得哑巴。两兄弟表现出与姐妹相似的病程，在 4 岁时出现视力下降和癫痫发作。 6岁时认知能力明显下降，9岁时出现共济失调和强直，12岁时变得沉默。弟弟在 15 岁时因肺炎去世，而哥哥后来出现幻觉和吞咽困难，于 19 岁时去世。所有患者的脑电图均减慢并伴有多尖波放电。对其中一位兄弟的实验室研究表明，神经元中充满了自发荧光的细颗粒物质。一位姐妹的脑活检显示神经元具有颗粒状和曲线状体。所有患者的成纤维细胞均小且圆形，核仁突出，附着不良，并且高度凋亡。他们表现出 DNA 合成增加和几种细胞周期蛋白表达增加。患者成纤维细胞中的神经酰胺、鞘磷脂、乳糖神经酰胺、神经酰胺三己糖苷和球苷脂也出现减少，表明鞘脂代谢受到干扰。酶筛查和基因检测排除了其他 NCL 类型和溶酶体贮积症。

舒尔茨等人（2006） 发现来自神经元蜡样质脂褐素沉着症 9 患者的成纤维细胞显示二氢神经酰胺水平显着降低，二氢神经酰胺合酶活性降低。当用 CLN8（607837） 和几种人 LASS 基因（参见例如 LASS1；606919）转染时，细胞显示出部分纠正生长缺陷和细胞凋亡，所有这些基因都会增加二氢神经酰胺合酶活性。舒尔茨等人（2006） 得出结论，CLN9 蛋白可能是二氢神经酰胺合酶的调节剂。

▼ 遗传

Schulz 等人报道的 CLN9 在家庭中的遗传模式（2004）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Schulz 等人报道的 1 个家庭的受影响同胞中（2004），埃尔哈达德等人（2012） 鉴定了 CLN5 基因中的纯合无义突变（Q232X; 608102.0010）。通过纯合性作图和候选基因测序发现的突变与该家族中的疾病分离。该家族因此被重新分类为患有神经元蜡样质脂褐质沉积症-5（CLN5；256731）。 13 号染色体上的相同纯合性区域在第二个家族的先证者中独一无二地被发现；然而，第二个家族的外显子和启动子测序并未显示 CLN5 基因中的突变，这表明该突变可能是内含子的或完全在不同的基因中。