G 蛋白偶联受体 161：GPR161

HGNC 批准的基因符号：GPR161

细胞遗传学位置：1q24.2 基因组坐标（GRCh38）：1:168,079,542-168,137,667（来自 NCBI）

▼ 说明

配体结合后，G 蛋白偶联受体（例如 GPR161）会激活细胞质 G 蛋白（参见 GNAS，139320），使受体能够将细胞外信号穿过质膜转导到细胞内。受体的磷酸化会减弱信号传导（Matteson 等，2008）。

▼ 克隆与表达

马特森等人（2008） 克隆小鼠 Gpr161，其编码推导的 529 个氨基酸的蛋白质，具有 7 个跨膜结构域和一个 C 末端结构域。通过数据库分析，他们鉴定出了人类 GPR161，其与小鼠 Gpr161 具有 92% 的氨基酸一致性。小鼠胚胎的原位杂交显示，在沿着前后轴的神经板的外侧神经褶皱、晶状体发育的所有阶段、发育中的中枢神经系统的脑室区、前肢、后肢和视网膜中都有表达。

使用原位杂交，Mukhopadhyay 等人（2013）表明Gpr161在小鼠整个发育过程中的神经系统中广泛表达。 Gpr161 定位于多种纤毛小鼠细胞的初级纤毛。

▼ 测绘

Gross（2015） 根据 GPR161 序列（GenBank BC028163） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 GPR161 基因对应到染色体 1q24.2。

▼ 基因功能

穆霍帕迪耶等人（2013） 发现小鼠 Gpr161 的纤毛定位依赖于 Tulp3（604730） 和鞭毛内转移复合物 A。Gpr161 的第三个细胞内环对于纤毛定位是必要且充分的。

▼ 分子遗传学

髓母细胞瘤易感综合征

Begemann 等人对一名 29 岁的德国女性（M20769） 进行了研究，她在 12 个月大时患有髓母细胞瘤，并且有广泛的其他肿瘤病史（2020） 在 GPR161 基因中发现了杂合种系移码突变（612250.0002）。对之前测序研究中纳入的 1,044 名髓母细胞瘤患者的分析显示，另外 2 名不相关的患者（MB11_06 和 SJMB335）具有杂合突变。另外三名患者分别携带 2 个移码突变（c.806delinsGA、c.271_272del）和错义突变（ser108 突变为 pro）。每个突变在 gnomAD 中只发生一次。 GPR161 的致病变异仅存在于 SHH 亚组的髓母细胞瘤中，约占其中的 5%，与 PTCH1（601309） 和 SUFU（607035） 类似。

关联待确认

有关 GPR161 基因变异与联合垂体激素缺乏症之间可能关联的讨论，请参阅 612250.0001。

▼ 动物模型

马特森等人（2008） 指出，小鼠空泡晶状体（vl） 突变是自发产生的，会导致先天性白内障和神经管缺陷。大约一半的vl/vl胚胎表现出腰骶脊柱裂并在出生前死亡，另一半具有闭合的神经管，但表现出中线神经上皮和表皮变薄、背侧脑室扩张以及存在异位神经上皮细胞心室。所有幸存的成年人都患有先天性白内障。马特森等人（2008） 发现 vl 表型是由小鼠 Gpr161 基因中的 8 bp 缺失引起的，导致移码和过早终止密码子，并导致截短的 386 个氨基酸受体，仅具有短的 C 末端尾巴。该突变不会改变蛋白质表达或质膜靶向，但会破坏受体介导的突变型 Gpr161 从质膜的内化。马特森等人（2008） 绘制了修饰数量性状位点并发现了 Foxe3（601094） 的 pro23 等位基因，该等位基因降低了 Foxe3 的转录活性，导致 vl/vl 小鼠白内障的发生。

穆霍帕迪耶等人（2013） 发现 Gpr161 敲除在小鼠胚胎第 10.5 天时具有胚胎致死性，导致广泛的颅面畸形和前脑/中脑区域开放。 Gpr161 敲除导致 Shh 信号传导增加、腹侧神经管表型和 Gli2（165230）/Gli3（165240） 处理缺陷。 Gpr161 敲除小鼠中 Shh 信号传导的激活依赖于 Kif3a（604683），但不依赖于 Smo（SMOH; 601500）。小鼠细胞中的 Shh 信号传导通过从纤毛中去除 Gpr161 来阻止 Gpr161 活性。 Gpr161 通过增加 cAMP 信号传导来调节 Gli3 的加工和稳定性，从而抑制 Shh 信号传导。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 意义未知的变体
GPR161、LEU19GLN

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对联合垂体激素缺乏症的贡献尚未得到证实。

Karaca 等人通过对来自患有垂体柄中断综合征（PSIS） 的土耳其近亲家庭的 2 姐妹（BAB4787; BAB4785） 进行外显子组测序（2015） 鉴定了 GPR161 基因中 c.56T-A 颠换的纯合性，导致 leu19 至 gln（L19Q） 取代。这种突变在家族中随疾病分离，在内部或公共数据库中均未发现纯合状态。测定突变功能后果的实验没有成功。受影响姐妹的特征包括身材矮小、智力障碍、额部毛发稀疏或缺失、眼距过低、鼻根宽、鼻翼厚、指甲发育不全、小指短、2-3趾并指和垂体机能减退。两个同胞都患有生长激素（GH；139250）缺乏症。 16 岁的姐姐还表现出尿崩症和中枢性甲状腺功能减退症，而 4 岁的姐姐则从新生儿期开始反复出现低血糖症状。神经影像显示垂体发育不良、空蝶鞍、异位神经垂体和垂体柄中断。

.0002 髓母细胞瘤易感综合征
GPR161，2-BP DEL（rs147891461）

一名 29 岁德国女性（M20769）、一名 10 岁白人美国男孩（SJMB335） 和一名来自科特迪瓦的 9 岁女孩（MB11_06），均患有婴儿期 SHH 亚组髓母细胞瘤（155255），贝格曼等人（2020） 在 GPR161 基因中发现了一个杂合种系 2-bp 缺失（ENST00000537209.1, c.547_548del），导致移码和提前终止（Leu183ValfsTer9）。每个肿瘤中都证实了由于 1q UPD 导致的 GPR161 杂合性丧失。该突变发生在 gnomAD 125,028 个人中的 1 人身上。其中两个肿瘤被分类为促纤维增生性/结节型，第三个为促纤维增生性肿瘤。指标患者（M20769）是研究中年龄最大的患者，并且有广泛的其他肿瘤病史；另外 2 名携带该突变的患者没有其他恶性肿瘤。贝格曼等人（2020） 指出，在儿童中，其他肿瘤可能会在生命的后期发生。