SHH 信号传导和纤毛发生调节器 SDCCAG8； SDCCAG8

血清学定义的结肠癌抗原 8
中心体结肠癌自身抗原蛋白； CCCAP
NY-CO-8
SLSN7基因
NPHP10 基因
BBS16基因

HGNC 批准的基因符号：SDCCAG8

细胞遗传学位置：1q43-q44 基因组坐标（GRCh38）：1:243,256,041-243,500,091（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

肯尼迪等人（2003）从人胎盘 cDNA 文库中克隆了 SDCCAG8 cDNA，他们将其称为 CCCAP（中心体结肠癌自身抗原蛋白）。通过序列分析，他们发现 CCCAP 的一个片段已被 Scanlan 等人鉴定为结肠癌自身抗原 NY-CO-8（1998）。肯尼迪等人（2003）发现至少 3 个选择性剪接的 CCCAP 转录本，包括编码推导的 713 个氨基酸、分子量为 82.5 kD 的蛋白质的全长转录本。肯尼迪等人（2003）从脾 cDNA 文库中克隆了小鼠 CCCAP cDNA。人类和小鼠蛋白质具有 71% 的同一性，并具有相同的预测二级结构，由预测的 N 端球状结构域和 C 端卷曲螺旋结构域组成。人类和小鼠 CCCAP 转录物被发现普遍表达，但拷贝数非常低（Kenedy 等，2003）。 U2 骨肉瘤细胞中的内源性小鼠 BALB/c 3T3 成纤维细胞和异位人 CCCAP 在间期和有丝分裂期间定位于中心体。

▼ 基因结构

奥托等人（2010）确定SDCCAG8基因包含18个外显子。

▼ 测绘

肯尼迪等人（2003）指出CCCAP基因定位于染色体1q43-q44。

▼ 基因功能

基于人和小鼠 CCCAP 的中心体定位以及小鼠 CCCAP 同源寡聚化的能力，Kenedy 等人（2003）认为 CCCAP 是一种稳定的中心体成分，在中心体结构或中心体基质的微管组织活动中具有结构作用。

在哺乳动物肾上皮细胞系中，Otto 等人（2010）发现 Sdccag8 定位于中心体，但与中心粒和远端中心体附属物有一定距离。与中心体附属物标记 Ninein（608684）以及 NPHP5（609237）和 OFD1（300170）存在共定位。 Sdccag8 也定位于细胞与细胞的连接处。奥托等人进一步进行了细胞研究（2010）得出结论，SDCCAG8 位于两个中心粒的远端，并且在整个细胞周期中与中心体共定位。人 SDCCAG8 也在人视网膜色素上皮细胞中发现，它位于中心体附近。酵母 2 杂交筛选研究表明 SDCCAG8 直接与 OFD1 相互作用，对小鼠感光细胞的研究表明 Sdccag8 与 Nphp5 在过渡区共定位。

查基等人（2012）发现 NPHP10 与 DNA 损伤反应蛋白 TIP60（KAT5; 601409）、SC35（SRSF2; 600813）、CEP164（614848）和 ZNF423（604557）共定位于永生化人视网膜色素上皮细胞的核灶处。 NPHP10 的非中心体定位表明该蛋白在 DNA 损伤修复中发挥作用。查基等人（2012）表明 DNA 修复缺陷可能在肾痨相关纤毛病中发挥作用，例如 Senior-Loken 综合征（SLSN7; 613615）。

▼ 分子遗传学

奥托等人（2010）对患有他们所谓的“肾结核相关纤毛病”的患者进行了筛查（NPHP-RC），影响肾脏、视网膜、大脑和肝脏的疾病，包括产前发病的发育不良或儿童期发病的组织变性，使用纯合性作图结合外显子组捕获来查找候选基因的突变。他们在 10 个家族的 SDCCAG8 中发现了 12 种不同的截短突变。这 10 个家庭的所有受影响个体均患有肾结核和视网膜变性。奥托等人（2010）在 2 位患有 Senior-Loken 综合征 7 的同胞（SLSN7; 613615）中发现了 SDCCAG8 基因（613524.0001）的纯合截短突变，他们是留尼汪岛近亲父母所生。他们在其他 5 个家族中发现了 SDCCAG8 纯合突变，其表型与 Senior-Loken 综合征一致。在全球 SLSN 队列中，隐性 SDCCAG8 突变占 3.3%（182 例中有 6 例）。 10 个家庭中有 4 个家庭的受影响个体被诊断患有 Bardet-Biedl 综合征（请参阅 209900）。在其中 2 个近亲家族中，受影响的个体携带 SDCCAG8 纯合突变（例如 613524.0004、613524.0005）；其他 2 个家族为非近亲结婚，受影响的成员中存在复合杂合 SDCCAG8 突变（例如 613524.0006、613524.0007）。奥托等人（2010）将 SDCCAG8 突变携带者的表型描述为“具有一些附加 BBS 相关特征的 SLSN”；诊断为 BBS 的患者均未患有多指症。

Billingsley 等人在 2 名患有 Bardet-Biedl 综合征的东印度裔同胞中（BBS16; 615993）（2012）鉴定了 SDCCAG8 基因中的复合杂合截短突变（613524.0006, 613524.0007）。这些患者患有肥胖症、早发性终末期肾衰竭（需要在儿童晚期进行移植）、身材矮小、轻度认知障碍以及视网膜营养不良的证据，但视力相对保留。不存在多指畸形。没有进行变体的功能研究。 Otto 等人发现了这些相同的复合杂合突变（2010）一位具有 BBS 特征的印度患者，包括 NPHP、终末期肾衰竭、视网膜营养不良、肥胖和轻度智力低下。

Tay 和 Vincent（2020）在一名 15 岁非近亲父母出生的女孩中发现了 SLSN7，其 SDCCAG8 基因中存在复合杂合突变，即剪接位点突变（613524.0004）和 1 bp 重复（613524.0008）。这些突变是通过下一代测序发现的，与家族中的疾病分开。

▼ 动物模型

奥托等人（2010）证明斑马鱼 Sdccag8 基因敲除会导致多种发育缺陷，包括体轴弯曲异常、尾巴缩短和变宽、受精后 72 小时出现肾囊肿和脑积水。肾上皮细胞中小鼠 Sdccag8 的敲低导致形成具有结构缺陷的球体，其特征是基底外侧膜上的 β-catenin（CTNNB1; 116806）定位紊乱、紧密连接较少和管腔不规则。这些发现与细胞极性和管腔形成的缺陷一致，这可能反映了先天性 SDCCAG8 突变个体中发现的肾小管缺陷。与对照组相比，细胞内 cAMP 的增加导致细胞-细胞连接处 Sdccag8 的剂量依赖性损失。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 高级锁定综合症 7
SDCCAG8，1-BP DEL，1420G

在 2 名患有 Senior-Loken 综合征 7 号（SLSN7；613615）的同胞中，Otto 等人是由来自留尼汪岛的近亲父母所生（2010）在 SDCCAG8 基因的外显子 12 中发现了纯合 1-bp 缺失（1420delG），导致移码和提前终止（Glu474fsTer493）。该突变是通过纯合性作图、随后的外显子捕获和大规模并行测序发现的。一名患者在 4 岁时患上肾结核，并在 14 岁时出现视网膜变性，而另一名患者在 7 岁时失明，并在 14 岁时患上肾病。在 270 名对照个体中未发现该突变。

.0002 高级锁定综合症 7
SDCCAG8，1-BP INS，1339G

Otto 等人在患有 Senior-Loken 综合征 7（SLSN7; 613615）的阿尔及利亚近亲家庭的 2 名受影响成员中（2010）在 SDCCAG8 基因的外显子 11 中发现了纯合 1-bp 插入（1339insG），导致移码和提前终止（Glu447fsTer463）。肾结核发病时间分别为 7 岁和 4 ，平坦视网膜电图分别在 13 岁和 6 岁时观察到。其中一名患者患有轻度智力障碍。在 270 名对照个体中未发现该突变。

.0003 高级锁定综合症 7
SDCCAG8，4-BP DEL，1946GTGT

Otto 等人通过对 118 个 Senior-Loken 综合征家族进行直接外显子测序（2010）在 1 个家族的 SDCCAG8 基因中发现纯合截短突变，与 Senior-Loken 综合征 7 一致（SLSN7; 613615）。该突变是外显子 16 中的 4 bp 缺失（1946delGTGT），导致移码和提前终止（Cys649fsTer658）。该患者患有视网膜变性，22岁时通过肾活检证实患有肾结核。在 270 名对照个体中未发现该突变。

.0004 BARDET-BIEDL 综合征 16
高级锁定综合症 7，包括
SDCCAG8，c.740+356C-T

巴代-比德尔综合症 16

Otto 等人在患有 Bardet-Biedl 综合征的吉普赛近亲家庭的 4 名受影响成员中（BBS16; 615993）（2010）在 SDCCAG8 基因的内含子 7 中鉴定出纯合深层内含子突变（c.740+356C-T），预计会导致外显子剪接增强子位点丢失，导致异常剪接引入框内终止密码子。 RT-PCR 和免疫印迹研究表明几乎完全不存在全长产物。所有患者均患有肾痨（NPHP）和视网膜变性，以及轻度智力低下和肥胖，但没有人患有多指症。其中一名患者在二十多岁的时候就出现了相对较晚的肾脏和视网膜疾病，这可能是由于一些残留的蛋白质功能所致。在 270 名对照个体中未发现该突变。谢弗等人（2010）指出，这个家庭有 2 个兄弟姐妹，有 5 名受影响的成员，最初是因为慢性肾功能衰竭的急性表现加上各种呼吸系统缺陷而被招募的。

高级洛肯综合症7

Tay 和 Vincent（2020）在一名患有 Senior-Loken 综合征 7（SLSN7; 613615）的 15 岁女孩中发现了 SDCCAG8 基因中的复合杂合突变：c.740+356C-T 和新的 1 bp 重复（c.1324dupC；613524.0008）导致移码和过早终止（Gln442ProfsTer22）。这些突变是通过下一代测序发现的。父母确定自己是携带者。

.0005 BARDET-BIEDL 综合症 16
SDCCAG8、LYS227TER

在 2 名患有 Bardet-Biedl 综合征的近亲家庭成员中（BBS16; 615993），Otto 等人（2010）鉴定出 SDCCAG8 基因外显子 7 中的纯合 679A-T 颠换，导致 lys227 至 ter（K227X）取代。两人都患有 NPHP 和视网膜变性，以及一些轻度智力低下、肥胖和生殖器功能减退，但两人都没有多指畸形。在 270 名对照个体中未发现该突变。谢弗等人（2010）指出这个家庭是法国人。

.0006 BARDET-BIEDL 综合症 16
SDCCAG8，1-BP DEL，1444A

Otto 等人在一名具有 Bardet-Biedl 综合征特征的印度患者中，包括终末期肾衰竭、视网膜营养不良、肥胖和轻度智力低下（BBS16; 615993）（2010）鉴定了 SDCCAG8 基因突变的复合杂合性：外显子 12 中的 1 bp 缺失（c.1444delA），导致移码和提前终止（Thr482fsTer493），以及 4 bp 缺失（c.1627_1630delGATA；613524.0007））位于外显子 14 中，导致移码和提前终止（Asp543fsTer566）。奥托等人（2010）在超过 1,270 条对照染色体中没有发现任何突变。该患者不存在多指畸形。

在 2 个具有 BBS 的东印度血统的同胞中，Billingsley 等人（2012）在 SDCCAG8 基因中鉴定出与 Otto 等人鉴定的相同的复合杂合截短突变（2010）。比林斯利等人（2012）将在蛋白质水平观察到的变化称为 Thr482LysfsTer12 和 Asp543AlsfsTer24。这些突变随着家族中的疾病而分离，并且在 69 名匹配的对照个体中未发现。这些患者患有肥胖症、早发性终末期肾衰竭（需要在儿童晚期进行移植）、身材矮小和轻度认知障碍。一名患者患有非酒精性脂肪肝。两名患者在青少年时期均保留了视力和中心视野。光学相干断层扫描显示中央凹处的视网膜分层得以保留；眼底自发荧光显示中心凹周围的强荧光环与色素性视网膜炎一致。全视野 ERG 显示，在这两种情况下，视杆细胞功能比视锥细胞功能受到更严重的影响。不存在多指畸形。没有进行变体的功能研究。

.0007 BARDET-BIEDL 综合征 16
SDCCAG8、4-BP DEL、1627GATA

讨论 Otto 等人在 Bardet-Biedl 综合征 16（BBS16; 615993）患者的复合杂合状态下发现的 SDCCAG8 基因（c.1627_1630delGATA）中的 4 bp 缺失（2010）和比林斯利等人（2012），参见 613524.0006。

.0008 高级锁定综合症 7
SDCCAG8，1-BP DUP，1324C

用于讨论 SDCCAG8 基因中的 1 bp 重复（c.1324dupC），导致移码和提前终止（Gln442ProfsTer22），该重复在患有 Senior-Loken 综合征 7 的女孩（SLSN7; 613615）中以复合杂合状态发现）作者：Tay 和 Vincent（2020），参见 613524.0004。