触发骨髓细胞上表达的受体 1; TREM1

HGNC 批准的基因符号：TREM1

细胞遗传学位置：6p21.1 基因组坐标（GRCh38）：6:41,267,385-41,286,682（来自 NCBI）

▼ 说明

单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞介导的炎症反应可通过多种受体刺激，包括 G 蛋白连接的 7 次跨膜受体（例如 FPR1；136537）、Fc 受体（参见 146790）、CD14（158120） 和 Toll-样受体（例如，TL​​R4；603030）和细胞因子受体（例如，IFNGR1；107470）。这些受体的参与也可以启动骨髓细胞对其他刺激做出反应。骨髓细胞表达属于 Ig 超家族的受体，例如 TREM1 或 C 型凝集素超家族。根据其跨膜和细胞质序列结构，这些受体具有激活功能（例如 KIR2DS1；604952）或抑制功能（例如 KIR2DL1；604936）。 TREM1 是一种在单核细胞和中性粒细胞上表达的激活受体（Bouchon 等，2000）。

▼ 克隆与表达

Bouchon等人通过检索以NKp44（LY95；604531）为探针的EST数据库（2000） 鉴定了编码 TREM1（骨髓细胞上表达的触发受体-1）的 cDNA。序列分析预测，234 个氨基酸的 TREM1 蛋白以疏水信号肽开始，随后是包含单个 V 型 Ig 结构域和 3 个潜在 N-糖基化位点的胞外区域；带有带电赖氨酸残基的跨膜延伸；以及没有信号基序的 5 个氨基酸的细胞质尾。 RT-PCR 和荧光激活细胞分选仪（FACS） 分析检测到单核细胞和中性粒细胞中 TREM1 表达，但淋巴细胞、树突状细胞或其他细胞类型中未检测到 TREM1 表达。免疫沉淀分析表明，TREM1 是一种 30 kD 的糖蛋白，通过去糖基化降低至 26 kD，与预测的分子量一致。

▼ 基因功能

布雄等人（2000）发现TREM1的表达通过脂多糖（LPS）、革兰氏阴性细菌和真菌的刺激而上调。 TREM1 在中性粒细胞上的交联诱导白细胞介素 8（IL8；146930） 和髓过氧化物酶（606989） 的分泌，而单核细胞上的交联不仅诱导 IL8 的分泌，还诱导单核细胞趋化蛋白 1（MCP1 或 SCYA2；158105）的分泌。 ） 和肿瘤坏死因子（TNF; 191160）； LPS 介导的启动可以进一步上调 MCP1 和 TNF 的分泌。 TREM1 参与还诱导粘附分子（例如 ITGB1；135630）和共刺激分子（例如 CD40；109535）的上调。综上所述，TREM1 的表达和功能特性表明其在急性炎症中发挥作用。免疫印迹分析表明，TREM1 与 DAP12（TYROBP；604142） 相关，DAP12 是一种经常与激活受体相关的分子。

Bouchon 等人使用流式细胞术分析（2001）证明TREM1表达在中性粒细胞和单核细胞中被细胞外细菌或其脂肪酸产物上调，但不是细胞内细菌或其脂肪酸产物。免疫组织化学分析显示，在与细菌和真菌引起的皮肤损伤相关的中性粒细胞中高表达，在后者的上皮样细胞和多核巨细胞中也观察到表达。同样，从患有细菌性感染性休克的患者或小鼠的腹膜腔中分离出的中性粒细胞中的表达也显着增加。相反，在非微生物炎症病变中表达正常。

阅读等人（2015） 发现用 TLR 配体混合物刺激人类中性粒细胞会触发报告细胞系中的 TREM1，而在没有中性粒细胞的情况下用 TLR 配体刺激则无法诱导 TREM1 激活。肽聚糖（PGN） 被证明是 TREM1 诱导的关键 TLR 配体。质谱和免疫沉淀分析确定 PGLYRP1（604963） 是 PGN 培养的中性粒细胞上的 TREM1 刺激蛋白。将PGLYRP1添加到PGN中使得TREM1能够识别PGN。阻断 TREM1 或 PGLYRP1 可抑制 IL8（146930） 的释放。表面等离子共振分析表明，PGN 增强并稳定了 TREM1 与 PGLYRP1 的相互作用。 PGLYRP1 激活 TREM1 需要多聚体 PGN。在没有细菌产物的情况下，多聚体 PGLYRP1 也可以激活骨髓细胞上的 TREM1。

阮-列斐伏尔等人（2018） 通过给予四氯化碳（CCl4） 诱导小鼠肝纤维化，发现 Trem1 -/- 小鼠的纤维化程度明显低于野生型小鼠，相应地，Trem1 -/- 小鼠上调的纤维化基因表达显着降低肝纤维化程度优于野生型小鼠。在 CCl4 处理的野生型小鼠中，活化的肝星状细胞（HSC） 中下调的基因转录水平低于 Trem1 -/- 小鼠，这证实了 Trem1 对于 HSC 的激活至关重要。进一步的分析表明，Trem1 会增强肝脏炎症，并且对于肝纤维形成过程中单核细胞来源的巨噬细胞的招募和分化至关重要。对野生型和 Trem1 -/- 小鼠中 CCl4 诱导的早期肝损伤的检查表明，Trem1 控制炎症细胞响应损伤的动员、募集和分化，从而增强肝损伤。定量 RT-PCR 显示，肝脏中 Trem1 的表达和激活的 Kupffer 细胞的促纤维化特征在纤维发生过程中增加，并且将 Trem1 充足的 Kupffer 细胞过继转移到 Trem1 缺陷的小鼠体内重建了炎症单核细胞的募集和肝损伤的严重程度。对肝纤维化患者肝组织中纤维化生物标志物、TREM1表达和表型的分析表明，人肝纤维化与TREM1阳性库普弗细胞、单核细胞和单核细胞源性巨噬细胞的招募和分化有关。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Allcock 等人（2003）确定TREM簇中的所有基因都具有编码5-prime UTR和前导肽的外显子、编码IgV结构域的第二外显子以及编码茎、跨膜和细胞质区域的可变数量的下游外显子。 TREM1 包含 4 个外显子。 TREM1 的可溶性剪接变体缺少编码跨膜区的外显子 3。

▼ 测绘

通过体细胞杂交分析，Bouchon 等人（2000） 将 TREM1 和 TREM2（605086） 基因对应到 LY95 所在的第 6 号染色体。通过基因组序列分析，Allcock 等人（2003） 将 TREM1 基因定位到染色体 6p21.1，位于 TREM 基因簇内。小鼠 Trem1 基因定位到 17 号染色体上的一个区域，该区域显示出与人类 6 号染色体同线性的同源性。

▼ 动物模型

布雄等人（2001） 发现，在小鼠模型中，用 Trem1 预处理可以使大多数受到脂多糖攻击的动物存活下来。预处理降低了 Tnfa 和 IL1b（147720） 的全身水平，并减少了细胞浸润，但不引起白细胞减少。预处理还可以显着预防致命的细菌性腹膜炎，而 Tnfr1（191190） 治疗会导致所有动物加速死亡。脂多糖注射后 4 小时内对小鼠进行治疗仍能防止内毒素休克，这表明可溶性 TREM1 治疗可能是治疗感染性休克和其他微生物介导的疾病的合适治疗工具。