具有序列相似性的家庭11，成员A； FAM11A

包含脆弱部位、叶酸型、FRA（X）（q28） F； FRAXF，包括

HGNC 批准的基因符号：TMEM185A

细胞遗传学位置：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:149,596,556-149,631,792（来自 NCBI）

▼ 说明

FAM11A 基因源自脆弱位点 FRAXF 的 CpG 岛，并在其 5 素非翻译区包含 FRAXF CGG 重复序列（Shaw 等，2002）。 FRAXF CGG 重复序列的扩展和随后的 CpG 岛甲基化导致 FAM11A 基因的转录沉默。

▼ 克隆与表达

脆弱站点 FRAXF

除了 FRAXA（参见 309550）和 FRAXE（309548）之外，Hirst 等人（1993）描述了 Xq 远端的第三个叶酸敏感脆弱位点。 FRAXA 和 FRAXE 在 CpG 岛内含有扩展的、高甲基化且不稳定的 CGG 重复序列。帕里什等人（1994）报道了负责 FRAXF 的相似序列的分离。在 5 个远端 Xq 表现出脆弱位点的个体中，来自与检测到的细胞遗传学异常扩展、甲基化和不稳定序列一致的粘粒的 5-kb EcoRI 片段；这些个体在 FRAXA 和 FRAXE 上都有正常的重复长度。对一般人群的染色体进行 PCR 和序列分析表明，重复序列是多态性的（6 至 29 个三联体），并且在遗传时是稳定的。没有发现细胞遗传学脆弱位点与智力低下或重复序列扩展之间的直接相关性。因此，与 FRA16A 一样，FRAXF 可能不会以任何表型可观察到的方式干扰基因表达。另一方面，在表达脆弱位点的个体中，FRAXF 附近的任何基因很可能会受到转录抑制。

里奇等人（1994）克隆了 FRAXF 位点并证明它涉及（GCCGTC）n（GCC）n 复合阵列的扩展。对正常个体重复的 PCR 分析表明，阵列中三联体的数量范围为 12 至 26 个，最常见的等位基因由 14 个三联体单位组成。测序分析表明，95% 的正常个体具有 3 个 GCCGTC 基序拷贝，在这些个体中，通过 PCR 观察到的大小变化是由于 GCC 阵列中拷贝数的变化所致。

FAM11A基因

通过数据库分析，Shaw 等人（2002）从包含 X 染色体上 FRAXF 脆弱位点的 EST 簇中鉴定出 FAM11A。推导的 FAM11A 蛋白包含 350 个氨基酸。小鼠和人类 FAM11A 有 1 个氨基酸不同，FAM11A 直向同源物存在于黑腹果蝇和秀丽隐杆线虫中。使用不稳定 FRAXF CGG 重复序列两侧的引物进行 RT-PCR 分析表明，FAM11A 转录物在其 5 引物 UTR 中包含重复序列。 Northern 印迹分析检测到 2.6 和 2.1 kb 的 2 个主要 FAM11A 亚型几乎无处不在的表达，其中在心脏、骨骼肌、肾脏和胎盘中表达最高。 EST 数据库分析还表明组织分布广泛。正常淋巴母细胞 cDNA 的 PCR 检测到 FAM11A 中外显子 2、3、4 和 7 的可变剪接。

▼ 基因功能

肖等人（2002）分析了从正常成年男性获得的转化淋巴母细胞中 FAM11A 的表达，该男性在 FRAXF 处具有细胞遗传学和分子可检测的 CGG 扩增。在该类淋巴母细胞系中，CGG 重复序列的扩增和随后的 CpG 岛甲基化导致 FAM11A 基因的转录沉默。用去甲基化剂 5-氮杂脱氧胞苷处理的细胞重新激活了 FAM11A 基因转录。

▼ 基因结构

肖等人（2002）确定 FAM11A 基因至少包含 7 个外显子，跨度约为 35 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Shaw 等人（2002）将 FAM11A 基因定位到染色体 Xq28，它位于 FRAXF CpG 岛的远端并与 FRAXF CpG 岛重叠。他们将小鼠 Fam11a 基因定位到 X 染色体。

▼ 分子遗传学

在发育迟缓的细胞遗传学阳性男性中，Ritchie 等人（1994）发现 FRAXF（GCCGTC）n（GCC）n 化合物阵列扩展了 900 多个三联体，并且邻近的 CpG 富含区域被甲基化。该阵列还在最初用于定义 FRAXF 位点的家族的细胞遗传学阳性携带者女性中得到扩展（Hirst 等，1993）。

巴尼科特等人（1997）通过荧光原位杂交鉴定了一个具有 FRAXF 扩增的家族。

奈特等人（1996）指出，在他们的研究中，Xq27.3-q28 脆弱位点的细胞遗传学阳性（带状染色体）的 8 个个体中，有 3 个具有 FRAXF GCC 重复序列的扩展。他们总结说，与 FRAXE 相比，较高比例的 FRAXF 患者的细胞遗传学表达与精神障碍没有明显关联（例如，Ritchie 等，1994）。这向奈特等人建议（1996）确定偏倚可能与本研究中提出的精神障碍 FRAXF 个体的识别有关。他们认为，尚未排除涉及拷贝数嵌合、甲基化或组织差异的更复杂的情况。

斯特雷尼科夫等人（1999）指出，虽然 FRAXF 最初发现于智障患者，但它被认为是一种罕见的脆弱位点，没有相关的表型。