含钾通道四聚化结构域的蛋白质 13； KCTD13

聚合酶 δ 相互作用蛋白 1； PDIP1； POLDIP1
TNFAIP1-LIKE
FKSG86

HGNC 批准的基因符号：KCTD13

细胞遗传学位置：16p11.2 基因组坐标（GRCh38）：16:29,906,339-29,926,226（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

He等人采用酵母2-杂交法，以DNA聚合酶δ小亚基（POLD2；600815）为诱饵，筛选人肝细胞cDNA文库（2001）分离出编码含钾通道四聚化结构域13（KCTD13）的cDNA。 KCTD13 编码预测的 329 个氨基酸、分子量为 36.4 kD 的蛋白质，并与 TNF（191160） 早期反应基因 B12（TNFAIP1; 191161） 有 62% 的氨基酸同一性。 Northern 印迹分析显示 1.8 kb KCTD13 转录物普遍表达，在肝脏和肾脏中表达水平最高。

▼ 测绘

使用 FISH，He 等人（2001） 将 KCTD13 基因对应到 16p11.2。

▼ 基因功能

通过免疫荧光和共聚焦显微镜，He 等人（2001） 证明 KCTD13 是一种核蛋白，与 PCNA（176740） 共定位于复制灶。他们表明重组 KCTD13 在体外与 POLD2 和 PCNA 结合，GST Pull-down 测定表明 KCTD13 同时结合这两种蛋白。当 PCNA 存在时，KCTD13 会刺激 POLD2 的聚合酶活性。他等人（2001） 在 KCTD13（QTKV-EFP） 的 C 末端鉴定出一个假定的 PCNA 结合基序，Far Western 分析证实该基序的肽与 PCNA 结合。与 TNFAIP1 类似，KCTD13 表达由 TNF-α 和 IL6 诱导（147620）。

▼ 动物模型

戈尔齐奥等人（2012） 解剖了 16p11.2 染色体的一个区域，该区域包含 29 个基因，这些基因在删除或重复时会导致神经认知缺陷的易感性。斑马鱼胚胎中每个人类转录物的过度表达将 KCTD13 确定为能够诱导与 16p11.2 重复相关的小头畸形表型（614671） 的唯一信息，而抑制同一基因座会产生与缺失相关的大头畸形表型（611913），捕获人类的镜像表型。对斑马鱼和小鼠胚胎的分析表明，小头畸形是由发育中的大脑中神经元祖细胞增殖减少并伴随细胞凋亡增加引起的，而大头畸形是由增殖增加和细胞凋亡无变化引起的。 KCTD13 剂量变化的作用与 16p11.2 缺失减少的家庭（Crepel 等人，2011）和 Golzio 等人报道的受试者中的自闭症一致（2012） 复杂的 16p11.2 重排涉及 KCTD13 的从头结构改变。戈尔齐奥等人（2012） 得出的结论是，他们的数据表明 KCTD13 是与 16p11.2 CNV 相关的神经发育表型的主要驱动因素，强化了 CNV 内的一个或少数转录本可以支撑临床表型的观点，并提供了一条有效的途径识别剂量敏感位点。

埃斯卡米拉等人（2017） 在小鼠中删除 Kctd13 基因并证明突触传递减少。突触传递减少与 RhoA（165390）（一种 KCTD13/CUL3 泛素连接酶底物）水平增加相关，并可通过 RhoA 抑制而逆转，表明 RhoA 增加是一个重要机制。与 Golzio 等人的研究相反（2012），Kctd13 或 kctd13 的缺失不会分别增加小鼠或斑马鱼的大脑大小或神经发生。这些发现表明 Kctd13 参与与神经精神疾病相关的神经元功能的调节，并阐明了该基因在神经发生和大脑大小中的作用。埃斯卡米拉等人（2017） 得出的结论是，他们的数据还揭示了 RhoA 作为 KCTD13 缺失相关疾病的治疗靶点的潜在作用。

阿博加斯特等人（2019） 发现，与野生型相比，纯合子和杂合子 Kctd13 缺陷小鼠没有产前致死性，并且具有正常的产后总生长和生存能力。然而，杂合子和纯合子 Kctd13 缺陷小鼠均表现出与海马 CA1 区脊柱成熟缺陷相关的短期识别记忆缺陷。转录组分析揭示了 Kctd13 缺陷小鼠中 Dctn5（612962）、Mapk3（601795） 以及与神经发育障碍相关的基因的失调。双杂合 Kctd13/Mvp（605088） 和 Kctd13/Lat（602354） 小鼠表现出性别特异性的大脑结构改变，重现了之前在斑马鱼发育过程中观察到的遗传相互作用。