早发性癫痫，伴或不伴发育迟缓； EPEDD

有证据表明伴或不伴发育迟缓的早发性癫痫（EPEDD） 是由染色体 16p11 上的 SETD1A 基因（611052） 杂合突变引起的。

▼ 说明

伴或不伴发育迟缓的早发性癫痫（EPEDD） 是一种常染色体显性神经系统疾病，其特征是在生命的最初几天、几个月或几年内出现全身性强直阵挛性癫痫发作。严重程度差异很大：一些患者具有正常的精神运动发育和正常的脑成像，而其他患者可能表现出与脑成像异常相关的发育迟缓（Yu 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

于等人（2019）报道了一个4代中国家庭，其中4人患有早发性癫痫发作。先证者（患者1）是一名15个月大的女孩，她在出生后第2天就出现频繁的强直阵挛性癫痫发作，并伴有脑电图上的锐波和锐慢波放电。药物治疗可降低癫痫发作频率；她发育正常。家族史显示，她的父亲出生后有癫痫病史，她的祖父和曾祖母在童年时期曾有癫痫发作，但临床细节有限。作者还报道了一名患有类似疾病的无关女孩（患者 2）。她在两岁时出现抽搐，偶尔失去知觉。脑电图表现为两侧阵发性尖波和尖慢波。她发育正常（DQ 为 110），脑成像基本正常。

临床变异性

于等人（2019） 报道了另外 2 名无亲属关系的中国儿童（患者 3 和患者 4）分别在出生后 9 个月和出生后第 1 天出现强直阵挛性癫痫发作。脑电图显示尖波和棘波放电。两名患者的病程均较复杂，至少 1 岁出现发育迟缓。患者 3 有低血糖、甲状腺功能减退和生长迟缓病史。脑部 MRI 显示脑发育不良、有髓鞘白质减少和轻度脑室扩大。 4号患者患有肺发育不良、卵圆孔未闭和脓毒症，脑部影像学显示大脑枕区信号异常。据报道，一名哥哥患有新生儿癫痫症，并在 1 个月大时死亡；患者4失访。

▼ 遗传

Yu等人报告的EPEDD在家庭中的遗传模式（2019） 与常染色体显性遗传一致。其他 3 名患者的杂合突变是从头发生的。

▼ 分子遗传学

在一个患有 EPEDD 的 4 代中国家庭的 3 名成员中，Yu 等人（2019） 在 SETD1A 基因（R913C; 611052.0002） 中发现了杂合错义突变。随后发现另外三名患有类似疾病（无论有或没有发育迟缓）的患者在 SETD1A 基因中携带新生杂合错义突变（Q269R，611052.0003；G1369R，611052.0004；和 R1392H，611052.0005）。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与该疾病分离在 1 个家系中；在另外 3 名患者中，突变是从头发生的。这些突变要么不存在，要么在 gnomAD 数据库中发现的频率较低。没有对患者细胞进行研究。野生型 SETD1A 和 4 个突变构建体在小鼠皮质初级神经元中的表达表明，这些突变与树突次级分支（代表兴奋性突触）上蘑菇状棘密度的降低有关。相反，突变对轴突长度没有影响。研究结果表明，SETD1A 突变不会影响轴突生长或一般神经元形态，但可能对突触的正常发育产生不利影响。对小鼠大脑的研究还表明，这些突变会破坏正常的神经元发育，从而可能导致癫痫（参见动物模型）。

▼ 动物模型

于等人（2019） 使用电穿孔将 R913C SETD1A 突变引入 E14.5 小鼠胎儿中。尸检表明，表达 R913C 突变的神经元比对照神经元迁移得更快，表明该突变扰乱了皮质发育的正常过程。对转染野生型 SETD1A 或 R913C、Q269R、G1369R 或 R1392H 突变的胎儿小鼠的皮质神经元样本进行转录组分析表明，与对照组相比，G1369R 和 R1392H 突变与 Neurl4（615865） 和 Usp39（611594） 的显着下调相关。 R913C 和 Q269R 引起的 Neurl4 表达变化未达到统计学显着性。相比之下，小鼠 Setd1a 基因的 shRNA 敲低导致 Neurl4 和 Usp39 的表达水平增加。这两个基因都与泛素连接酶途径相关。