寡聚高尔基复合体 4 的组成部分； COG4

COD1，酿酒酵母，同源物；COD1

HGNC 批准的基因符号：COG4

细胞遗传学位置：16q22.1 基因组坐标（GRCh38）：16:70,480,567-70,523,554（来自 NCBI）

▼ 说明

多蛋白复合物是高尔基体结构及其细胞内转移和糖蛋白修饰能力的关键决定因素。已鉴定出几种复合物，包括高尔基体转运复合物（GTC）、参与糖基化反应的 LDLC 复合物以及参与囊泡转运的 SEC34 复合物。这 3 个复合体是相同的，被称为保守寡聚高尔基体（COG）复合体，其中包括 COG4（Ungar 等，2002）。

▼ 克隆与表达

通过数据库搜索与与 Dor1（COG8; 606979）（COD）蛋白复合的酵母同源的序列，Whyte 和 Munro（2001）鉴定了编码 COG4 的 cDNA，他们将其称为 COD1，以及 COG 复合物的其他成员。推导的 785 个氨基酸的 COG4 蛋白包含 N 端卷曲螺旋区域。卷曲螺旋区域存在于 COG 复合物的所有成员中，并且可能参与将复合物固定在一起或结合参与囊泡对接和融合的其他蛋白质。

Ungar 等人通过 SDS-PAGE 分析牛脑细胞质（2002）鉴定了 COG 复合物的 8 个亚基。免疫荧光显微镜证明 COG1（LDLB; 606973）与 COG7（606978）、COG3（606975）和 COG5（606821）共定位，并在核周分布有高尔基体标记。免疫沉淀分析表明所有 COG 亚基均与 COG2（LDLC；606974）相互作用。翁加尔等人（2002）得出结论，COG 复合体对于高尔基体的结构和功能至关重要，并且可以影响细胞内膜转移。

▼ 生化特征

理查森等人（2009）确定了人COG4 C端250个残基的晶体结构。 Arg729 残基（参见 606976.0001）位于稳定小 C 端结构域的盐桥网络的中心。

▼ 测绘

雷恩德斯等人（2009）指出 COG4 基因对应到染色体 16q22.1。

▼ 基因功能

Laufman 等人在人类细胞中使用免疫共沉淀分析和 Pull-down 分析（2009）发现 SLY1（SCFD1; 618207）通过 COG4 亚基与 COG 复合物相互作用。突变分析显示COG4的氨基酸1至84含有SLY1结合位点，其中残基glu53和glu71在SLY1结合中起着至关重要的作用。作者指出，COG4 的这个区域在整个进化过程中高度保守，酿酒酵母直向同源物除外。进一步分析表明，COG4-SLY1 相互作用是 SNARE 复合体蛋白共定位和复合体组装所必需的。 COG4-SLY1 相互作用的破坏会损害参与高尔基体内转移的 SNARE 配对，从而减弱高尔基体到内质网的逆行转移。

▼ 分子遗传学

先天性糖基化障碍，IIj 型

雷恩德斯等人（2009）报道了一名患有 IIj 型先天性糖基化障碍的葡萄牙患者（CDG2J; 613489），并鉴定了 COG4 基因错义突变的复合杂合性（606976.0001）以及涵盖大部分 COG4 基因和部分 FUK 基因的大缺失（608675）（606976.0002）。

Miura 等人最初报道了一名患有严重 CDG2J 的印度儿童（2005），吴等人（2011）鉴定了 COG4 基因（606976.0003-606976.0004）中 2 个突变的复合杂合性。

索尔-威尔逊综合症

在 14 名 Saul-Wilson 综合征（SWILS; 618150）患者中，包括 Saul 和 Wilson（1990）报告中的患者 2 和 Hersh 等人报告中的患者 1（1994），费雷拉等人（2018）在 COG4 基因中发现了 2 个不同的从头杂合突变，即 c.1546G-A（606976.0005）和 c.1546G-C（606976.0006），这两种突变都会产生相同的错义突变（G516R）。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。费雷拉等人（2018）发现 COG 亚基的亚细胞定位在患者体内没有改变。患者成纤维细胞表现出从内质网（ER）到高尔基体的顺行性囊泡转移延迟，以及从高尔基体到ER的逆行性囊泡循环加速。这种稳态平衡的改变导致高尔基体体积减少，以及高尔基体堆叠塌陷导致形态异常。尽管高尔基体存在这些异常，患者血清和成纤维细胞中的蛋白质糖基化并未显着改变，但分泌到细胞外基质中的蛋白聚糖核心蛋白聚糖（125255）显示出改变的高尔基体依赖性糖基化。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 先天性糖基化障碍，IIj 型
COG4、ARG729TRP

雷恩德斯等人（2009）报道了一名患有 IIj 型先天性糖基化障碍（CDG2J; 613489）的葡萄牙男孩，并鉴定了 COG4 基因外显子 18 中 2185C-T 转变的复合杂合性，导致 arg729 到 trp（R729W）取代一个保守残基，以及约 400 kb 的大缺失（606976.0002），其中远端断点位于 COG4 基因的内含子 2 和外显子 5 之间，近端断点位于 FUK 基因上游（608675）。 FUK基因编码L-岩藻糖激酶，这是低聚糖降解后岩藻糖再利用所必需的。由于在患者的 N-聚糖中没有观察到岩藻糖基化减少，因此作者得出结论，“部分单体性”是正常的。该基因不具有致病性。在 100 多个欧洲对照等位基因中未发现 R729W 突变。对患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示，与对照相比，COG4 蛋白水平降低，并且 COG4 表达的下调还影响其他叶 A 亚基的表达或稳定性。尽管如此，完整的复合体形态仍然得以维持，尽管程度较低。亚基存在于胞质池中，完整的复合物形成有助于膜融合前的束缚。无亲缘关系的父亲和母亲分别是 R729W 突变或缺失的杂合子，亲本成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示 COG4 蛋白水平正常。

Richardson 等人通过确定 COG4 C 末端片段的晶体结构（2009）确定 R729 残基占据盐桥网络中心的关键位置，从而稳定了小的 C 端结构域。使用 COG4 特异性 shRNA 质粒敲低 HeLa 细胞中的 COG4，导致细胞表面蛋白的糖基化破坏。含有 R729W 突变的全长 COG4 未能挽救这些敲低细胞中的糖基化缺陷。

.0002 先天性糖基化障碍，IIj 型
COG4，400 KB DEL

讨论 COG4 基因内含子 2 和外显子 5 之间的远端断点和 FUK 基因（608675）上游近端断点的大缺失，该缺失在 IIj 型先天性糖基化障碍患者的复合杂合状态下发现（ CDG2J；613489），作者：Reynders 等人（2009），参见 606976.0001。

.0003 先天性糖基化障碍，IIj 型
COG4、GLU233TER

Ng 等人在一名患有 IIj 型先天性糖基化障碍（CDG2J; 613489）的印度儿童中进行了研究（2011）鉴定了 COG4 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 5 中的 697G-T 颠换导致 glu233-to-ter（E233X）取代，以及外显子 19 中的 2318T-G 颠换导致 leu773-to -arg（L773R; 606976.0004）替换。 L773R 突变遗传自未受影响的母亲，但在父母双方均未发现 E233X 突变，这与从头发生一致。大多数 E233X 不稳定转录物都会受到无义介导的 mRNA 衰减的影响。该患者患有严重的发育迟缓、肌张力低下、发育迟缓、癫痫、凝血障碍、肝硬化和反复感染，最终在 2 岁左右死亡。该患者有 2 名未受影响的兄弟姐妹。患者血清 N-聚糖显示唾液酸化和半乳糖基化均存在缺陷，患者成纤维细胞显示 O-糖基化受损，表明存在综合缺陷。患者成纤维细胞还显示布雷菲德菌素 A（BFA）诱导的高尔基体蛋白逆行转运回内质网的缺陷。 COG4 蛋白表达单独减少。

.0004 先天性糖基化障碍，IIj 型
COG4，LEU773ARG

Ng 等人讨论了 COG4 基因中的 leu773-to-arg（L773R）突变，该突变在患有先天性糖基化 IIj 型疾病（CDG2J; 613489）的患者中以复合杂合状态发现（2011），参见 606976.0003。

.0005 索尔-威尔逊综合征
COG4、GLY516ARG、1546G-A

在 11 名 Saul-Wilson 综合征（SWILS; 618150）患者中，包括 Hersh 等人报告中的患者 1（1994），费雷拉等人（2018）鉴定了 COG4 基因中的从头杂合 c.1546G-A 转变（c.1546G-A, NM_015386.2），导致 gly516 到 arg（G516R）取代。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。与对照细胞系相比，受影响个体的成纤维细胞显示出正常的 mRNA 表达以及 COG4 和其他 COG 亚基的蛋白质水平，证实该变异导致稳定蛋白质的产生。蛋白质模型预测突变蛋白中环结构的丢失；然而，COG4 与其他 COG 亚基的结合没有改变。

.0006 索尔-威尔逊综合征
COG4、GLY516ARG、1546G-C

在 3 名 Saul-Wilson 综合征（SWILS; 618150）患者中，包括 Saul 和 Wilson（1990）报告中的患者 2，Ferreira 等人（2018）在 COG4 基因中发现了一个从头杂合的 c.1546G-C 颠换（c.1546G-C, NM_015386.2），导致 gly516 到 arg（G516R）的取代。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。与对照细胞系相比，受影响个体的成纤维细胞显示出正常的 mRNA 表达以及 COG4 和其他 COG 亚基的蛋白质水平，证实该变异导致稳定蛋白质的产生。蛋白质模型预测突变蛋白中环结构的丢失；然而，COG4 与其他 COG 亚基的结合没有改变。